Pixantrone

Pixantrone là một chất xen kẽ aza-anthracenedione và DNA có tác dụng ức chế topoisomerase II. Nó có cấu trúc tương tự như anthracycline như mitoxantrone, nhưng tác dụng ít độc hơn đối với mô tim. [2] Các tác dụng gây độc tim mạch thấp hơn của pixantrone có thể được giải thích, một phần, bởi sự không hoạt động oxy hóa khử của nó [3]. Pixantrone không liên kết sắt và thúc đẩy sự hình thành các loài oxy phản ứng ở mức độ thấp hơn so với các anthracycline khác. Nó cũng ức chế sự hình thành doxorubicinol trong cơ tim người. [3] Kết quả là, nó được cho là ít gây độc cho tim trong khi vẫn phát huy hiệu quả. Pixantrone được thiết kế để điều trị ung thư hạch không Hodgkin (NHL) tái phát hoặc khó chữa ở những bệnh nhân đã thất bại trong hai đợt điều trị trước đó. [2] Đối với những bệnh nhân bị NHL, các phương pháp điều trị đầu tiên bao gồm anthracycline có chứa các phương pháp điều trị đa thuốc mà không may được biết là gây tổn thương mô cơ tim không hồi phục. Bệnh nhân chịu lửa để điều trị, hoặc những người tái phát, không được khuyến khích sử dụng anthracycline thêm do nhiễm độc tim tích lũy. Pixantrone dimaleate, tiêm tĩnh mạch, được thiết kế bởi Cell Therapeutics Incorporated như một liệu pháp dòng thứ hai thay thế trong NHL chịu lửa hoặc tái phát. Nó hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm giai đoạn III. [2] Mặc dù pixantrone chưa nhận được sự chấp thuận của FDA tại Hoa Kỳ, nhưng nó đã được Liên minh châu Âu cấp giấy phép tiếp thị có điều kiện. Sự chấp thuận có điều kiện đã được Cơ quan y tế châu Âu cấp sau khi thử nghiệm NHT giai đoạn III cho bệnh nhân mắc NHL cho thấy pixantrone có thể chịu đựng được và nó dẫn đến tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn và sống sót không tiến triển so với các thuốc hóa trị đơn lẻ khác. Tuy nhiên, đáng chú ý là thử nghiệm EXTEND đã bị dừng sớm, để lại ý nghĩa thống kê của các kết quả được đề cập. Dựa trên sự không chắc chắn này, vào năm 2009, FDA cuối cùng đã từ chối đơn đăng ký ban đầu của Cell Ther Treatment để tăng tốc phê duyệt cho sử dụng pixantrone trong NHL tái phát hoặc khó chữa. Một thử nghiệm giai đoạn III khác, PIX-R, hiện đang được tiến hành để làm rõ vị trí pixantrones trong trị liệu. Nó sẽ so sánh hiệu quả của pixantrone với gemcitabine. [2]

Hiện đang trong giai đoạn III điều tra để điều trị ung thư hạch không Hodgkin tái phát hoặc khó chữa ở những bệnh nhân đã thất bại trong hai đợt điều trị trước đó. Hiện tại, không có liệu pháp tiêu chuẩn nào tồn tại cho bệnh nhân mắc NHL tái phát hoặc khó chữa. [2] Sau khi bắt đầu trị liệu bằng dòng đầu tiên, hầu hết bệnh nhân đã nhận được giới hạn suốt đời của doxorubicin và việc sử dụng thêm anthracycline có thể có khả năng dẫn đến suy tim sung huyết do anthracycline gây ra (CHF). Pixantrone là một thay thế hấp dẫn như là một tác nhân thứ hai, do thiếu độc tính cho tim. [2] Thử nghiệm pha III, PIX-R, đang diễn ra và sẽ so sánh liệu pháp đa trị pixantrone với một chế độ tương đương ở bệnh nhân mắc u lympho tế bào B lớn lan tỏa (loại NHL phổ biến nhất). Kết quả nghiên cứu trước đây cũng cho thấy khả năng pixantrone có thể an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân ngây thơ doxorubicin. Trong các dải cơ tim là doxorubicin ngây thơ, pixantrone được đưa lên mức độ cao hơn so với các dải cơ tim bị phơi nhiễm doxorubicin và một khi được hấp thụ biểu hiện không hoạt động oxy hóa khử. [3] Pixantrone dimaleate cũng đã được nghiên cứu để điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính, u lympho tế bào B lan tỏa lớn, u lympho nang, ung thư vú di căn, u lympho lympho nhỏ cấp thấp và ung thư di căn nói chung.

Pixantrone có một loạt các hoạt động chống ung thư, đặc biệt là về điều trị bệnh bạch cầu và u lympho [3]. Pixantrone thiếu tác dụng gây độc cho tim. Nó đã yêu cầu rằng ông là do không hoạt động oxy hóa khử và thiếu và ức chế sự hình thành doxorubicinol trong cơ tim của con người. [3]

Pixantrone là aza-anthracenedione hoạt động như một bộ điều hòa DNA. Bằng cách xen kẽ giữa DNA, với ái lực khiêm tốn, nó kích thích sự phân cắt DNA bởi topoisomerase II. . đứt gãy DNA sợi đôi quan sát. Nó đã được yêu cầu rằng cơ chế thứ hai này có thể là sự hình thành bổ sung pixantrone-DNA. [1] Điều quan trọng cần lưu ý là sự hình thành của một chất bổ sung pixtantrone-DNA đòi hỏi phải kích hoạt pixantrone bằng formaldehyd. Formadehyde có thể được tạo ra trong ống nghiệm bởi hydro peroxide và được lấy từ nhiều nguồn khác nhau trong các hệ thống sinh học. Nó hiện diện ở mức độ thấp là kết quả của quá trình trao đổi chất bình thường, và có thể xuất hiện ở mức độ cao trong một số khối u ác tính tạo máu. [1] Do đó, việc hình thành các chất gây nghiện pixantrone-DNA là khả thi, và người ta tin rằng một nửa đời phụ của DNA pixantrone-DNA có khả năng tối đa hóa thiệt hại DNA. Nó có thể làm như vậy bằng cách tăng cường sự gián đoạn sao chép và sao chép DNA, và có khả năng bằng cách khuyến khích apoptosis. [1] Để giải thích về pixantrones thiếu độc tính trên tim, người ta đã làm sáng tỏ rằng pixantrone có cấu trúc tương tự như mitoxantrone; tuy nhiên, thay vì vòng 5,8-dihydroxyphenyl (được cho là nguyên nhân gây độc cho tim), nó có dị hợp nitơ. Sự dị hợp nitơ này giúp tạo ra các vị trí liên kết hydro bổ sung amd làm tăng tương tác pixantrone với DNA và topoisomerase II. [2] Việc thiếu một hydroquinone của Pixantrone được cho là có khả năng chống lại sự khử một electron. Ngược lại, doxorubicin - có chứa hydroquinone - trải qua một chu trình oxy hóa khử và sự hình thành ROS thông qua NADH dehydrogenase. [3] Pixantrone cũng không liên kết với sắt, và do đó không tạo ra ROS bằng cách khử oxi hóa giữa các trạng thái oxy hóa của sắt, như các anthracycline khác làm. [2] Tác nhân đầu tiên doxorubicin là gây độc cho tim, một phần là do khả năng oxy hóa của nó kích hoạt anion superoxide và hydro peroxide, và tạo thành một chất chuyển hóa rượu thứ cấp tồn tại lâu dài: doxorubicinol. [3] Giải phóng doxorubicin từ mô cơ tim là không đầy đủ, và nó có thể được tìm thấy nhiều tháng hoặc nhiều năm sau lần dùng cuối cùng. [3] Trong doxorubicin được điều trị bằng dải tim ex vivo, pixantrone tạo thành một sản phẩm N-dealkylated ức chế chuyển hóa doxorubicin còn lại thành doxorubicinol. Ngoài ra, trong các dải cơ tim của con người ex vivo (doxorubicin ngây thơ và doxorubicin tiền xử lý) pixantrone cho thấy sự hấp thu tim cao mà không hình thành anion superoxide hoặc hydro peroxide. Do đó, Pixantrones thiếu độc tính trên tim được cho là do không hoạt động oxy hóa khử và ức chế sự hình thành doxorubicinol. [3]

Pixantrone không hình thành các chất chuyển hóa rượu thứ cấp. [2] Pixantrone thủy phân rộng rãi đến CT-45886, được cho là có tác dụng ức chế sự hình thành doxol bằng cách di chuyển DOX khỏi vị trí hoạt động của reductase. CT4889 và CT-45890 cũng được hình thành. [3]

Pixantrone có vẻ dung nạp tốt. Độc tính phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính. Các độc tính khác bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rụng tóc, buồn nôn và nôn. Vì pixantrone là một hợp chất màu xanh nên bệnh nhân có thể bị đổi màu xanh da và nước tiểu. [2]