Remestemcel-L

Remestemcel-L là một dịch vụ đình chỉ tế bào gốc trung mô người trưởng thành nuôi cấy ex-vivo dành cho bên thứ ba dành cho truyền tĩnh mạch. Các tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ tủy xương của kháng nguyên bạch cầu không liên quan và bạch cầu của người (HLA), các nhà tài trợ trưởng thành khỏe mạnh và có khả năng biệt hóa thành các tế bào mô khác nhau. Nó đã được phê duyệt để sử dụng ở Canada vào tháng 5 năm 2012 dưới dạng Prochymal để quản lý Ghép cấp tính chịu lửa so với Bệnh chủ (aGvHD) ở trẻ em không đáp ứng với các liệu pháp steroid toàn thân, với điều kiện được chấp thuận khi thử nghiệm tiếp theo. aGvHD là một bệnh qua trung gian tế bào T xảy ra sau khi ghép tế bào gốc tạo máu allogeneic và là một phản ứng của các tế bào miễn dịch của người hiến chống lại các mô chủ [A31822] được phát triển bởi 30-80% số người nhận [A31818]. aGvHD thường được đặc trưng bởi sự hiện diện của các dòng viêm thông qua tín hiệu của các tế bào T được kích hoạt. Trong khi corticosteroid toàn thân và các thuốc ức chế miễn dịch khác thường được sử dụng làm phương pháp điều trị đầu tay để kiểm soát aGvHD, khoảng 30-50% bệnh nhân bị aGvHD trải nghiệm kiểm soát bệnh không đầy đủ bằng các liệu pháp đầu tay, khiến họ có nguy cơ gặp phải kết quả kém và tạo ra nguy cơ thách thức lâm sàng quan trọng [A31818]. Người ta ước tính rằng những bệnh nhân bị aGvHD chịu lửa nặng nhất không đáp ứng với liệu pháp steroid đã dự kiến tỷ lệ sống sót sau một năm chỉ từ 5% đến 30% [L1310]. Tế bào gốc trung mô ở người (hMSCs) phục vụ điều chỉnh giảm các phản ứng viêm và tạo ra các cytokine chống viêm và các yếu tố tăng trưởng để thúc đẩy sửa chữa mô [A31818]. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng remestemcel-L đã chứng minh sự cải thiện aGvHD của họ và cải thiện tỷ lệ sống sót vào những ngày tiếp theo sau khi truyền tĩnh mạch [L1310]. Dựa trên hồ sơ dung nạp và an toàn của nó, remestemcel-L là một lựa chọn thay thế đầy hứa hẹn cho các thuốc ức chế miễn dịch dòng thứ hai [A31818].

Được chỉ định trong việc quản lý Ghép cấp tính so với Bệnh chủ (aGvHD) ở bệnh nhân nhi. GvHD cấp tính nên được điều trị bằng liệu pháp corticosteroid toàn thân và / hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác. Remestemcel-L có thể được sử dụng cho các lớp C và D của bệnh ở bất kỳ cơ quan nào. Remestemcel-L cũng có thể được sử dụng trong việc quản lý aGvHD hạng B liên quan đến bất kỳ cơ quan nội tạng nào, bao gồm cả đường tiêu hóa và gan, ngoại trừ da [L1310].

Remestemcel-L có tác dụng điều hòa miễn dịch cả in vivo và vitro bằng cách ngăn chặn hoạt động tăng sinh của tế bào lympho T allogenic. Trong ống nghiệm, đã có bằng chứng về bảo vệ mô và hiệu quả sửa chữa mô, thông qua việc giảm các cytokine tiền viêm và bài tiết các yếu tố. Không có dấu hiệu rối loạn điện tâm đồ, thay đổi độ bão hòa huyết sắc tố, nhịp tim hoặc nhịp thở khi sử dụng remestemcel-L tiêm tĩnh mạch [L1310].

** Sinh bệnh học của ghép cấp tính so với bệnh chủ: ** Ghép cấp tính so với bệnh chủ (aHvGD) xảy ra ở những người nhận ghép tế bào gốc allogenic và được đặc trưng bởi sự biệt hóa và kích hoạt tế bào lympho T alloreactive. aGvHD có liên quan đến chấn thương mô ở các cơ quan khác nhau như gan, da và niêm mạc ruột [A31823]. GvHD cấp tính có thể được tóm tắt trong một quy trình gồm ba bước: giai đoạn điều hòa, kích hoạt tế bào T của người hiến tặng, và giai đoạn tác động tế bào và viêm [A31821, A31823]. Giai đoạn đầu tiên liên quan đến tổn thương mô do chế độ điều hòa (chiếu xạ và hóa trị) và sản xuất các yếu tố gây viêm như cytokine và các phân tử bám dính [A31821, A31823]. Sự biểu hiện của kháng nguyên MHC và các phân tử bám dính được công nhận bởi các tế bào T của người hiến. Các tế bào T của người hiến được kích hoạt trong giai đoạn 2, dẫn đến sự tăng sinh, biệt hóa và bài tiết các cytokine tiếp theo bao gồm IL-2 và IFN-γ [A31821]. Các cytokine này tăng cường mở rộng tế bào T, tạo ra các tế bào T gây độc tế bào (CTL) và phản ứng tế bào giết người tự nhiên (NK) và tạo điều kiện cho việc sản xuất TNF-a và IL-1 bằng các thực bào đơn bào [A31821]. Các cytokine gây viêm thúc đẩy sản xuất các chemokine gây viêm, do đó tuyển dụng các tế bào tác động vào các cơ quan đích và bắt đầu giai đoạn 3 của bệnh [A31821, A31823]. Giai đoạn 3 liên quan đến dòng thác gây độc tế bào qua trung gian tế bào và báo hiệu nhiều tác nhân gây viêm [A31823], dẫn đến khuếch đại tổn thương mô cục bộ và thúc đẩy hơn nữa phản ứng viêm [A31821]. ** Cơ chế hoạt động của remestemcel-L: ** Tế bào gốc trung mô người (hMSCs), hay remestemcel-L, có nguồn gốc từ tủy xương có khả năng biệt hóa thành các tế bào có nguồn gốc từ lớp mầm mesoderm, như tế bào mỡ, tế bào mỡ và tế bào mỡ tế bào chondrogenic [A31859]. Sau khi được quản lý, chúng di chuyển đến vị trí viêm để giảm sản xuất các cytokine tiền viêm. Người ta đã chứng minh rằng các hMSC tiết ra một loạt các phân tử hoạt tính sinh học, chẳng hạn như các yếu tố tăng trưởng, cytokine và chemokine, làm trung gian cho các hoạt động tái sinh và chống apoptotic [A31860]. Một số phân tử được phát hành bởi hMSC bao gồm PGE2 và IL-10 cho tác dụng chống viêm, hoặc TGFβ1 và HLA-G5 để ức chế sự tăng sinh tế bào T [A31860]. Có bằng chứng cho thấy các hMSC tương tác với các tế bào giết người tự nhiên, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào T tác động và tế bào T điều tiết để chuyển hồ sơ tiết ra cytokine Th1 gây viêm sang hồ sơ cytokine chống viêm [A31860]. hMSC cũng ngăn chặn sự tăng sinh tế bào NK và phá vỡ sự di cư, trưởng thành và trình bày kháng nguyên của các tế bào đuôi gai phân biệt với tế bào đơn nhân [A31860]. Trong một mô hình chuột bị thiếu máu cục bộ, remestemcel-L đã được chứng minh là có tác dụng kích thích sự phát triển của các mạch máu mới, đây là một quá trình quan trọng để sửa chữa mô, thông qua việc tiết ra các yếu tố như VEGF [L1310]. Nhìn chung, hMSCs thực hiện các hành động điều hòa miễn dịch để ức chế phản ứng viêm trong aGvHD.

Sự chuyển hóa của các thành phần tế bào (axit nucleic, axit amin, lipit, v.v.) trong quá trình chuyển hóa tế bào bình thường trong cơ thể được hiểu rõ. Dự kiến các tế bào được truyền sẽ được chuyển hóa theo cùng một cách; do đó những nghiên cứu này đã không được thực hiện [L1310].

Trong một nghiên cứu độc tính liều đơn ở chuột, mức độ tác dụng phụ không quan sát được (NOAEL) sau khi dùng IV là 40x106 MSC / kg và liều dung nạp tối đa (MTD) là 65x106 MSC / kg. NOAEL là liều tích lũy 80x106 MSC / kg khi dùng hai lần mỗi tuần trong một nghiên cứu liều lặp lại ở chuột, không ảnh hưởng đến lượng tế bào chủ hoặc chức năng hệ thống miễn dịch. Không có bằng chứng về sự hình thành alloantibody [L1310]. Trong một nghiên cứu về khối u trong 6 tuần ở chuột, không có bằng chứng về sự hình thành khối u do tế bào gốc trung mô của người. Các nghiên cứu về độc tính gen và gây ung thư tiêu chuẩn, cũng như các nghiên cứu về sinh sản và phát triển động vật không được thực hiện với remestmecel-L vì chúng không phù hợp với dân số bệnh nhân aGvHD [L1310].