Sildenafil: Thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Sildenafil citrate (sildenafil citrat)

Loại thuốc

Thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm: 0,8 mg/ml (10 mg/12,5 ml).

Viên nén bao phim: 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Sildenafil được chỉ định dùng trong các trường hợp:

• Điều trị loạn chức năng cương dương vật (ED).
• Giảm các triệu chứng (để tăng khả năng gắng sức) ở người bị tăng huyết áp động mạch phổi (PAH). 
• Rối loạn chức năng tình dục ở phụ nữ.
• Sildenafil không được chỉ định dùng cho trẻ em bị tăng áp lực động mạch phổi từ 1 - 17 tuổi.

Sildenafil là một thuốc ức chế chọn lọc phosphodiesterase typ 5 (PDE-5), có tác dụng thoái biến guanosin monophosphat vòng (cGMP). Bình thường, oxyd nitric hoạt hóa enzym guanylat cyclase, enzym này làm tăng nồng độ cGMP; cGMP gây giãn cơ trơn. Sildenafil ức chế PDE-5 làm tăng nồng độ cGMP ở tế bào.

Nồng độ cGMP tăng lên làm tăng sự giãn cơ trơn mạch máu, đặc biệt trong phổi, ở đó PDE-5 có ở nồng độ cao. Ở bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi, sildenafil gây giãn hệ mạch ở phổi và gây giãn với mức độ ít hơn hệ mạch ở đại tuần hoàn. Trên lâm sàng, thuốc làm giảm áp suất động mạch phổi và làm tăng khả năng gắng sức của các bệnh nhân này.

Ở bệnh nhân có loạn chức năng cương dương vật, sildenafil không trực tiếp gây cương dương vật, nhưng tác động đến đáp ứng với kích thích tình dục. Bình thường oxyd nitric được giải phóng trong thể hang khi có sự kích thích tình dục. Khi đó, oxyd nitric hoạt hóa enzym guanylat cyclase, chất này làm tăng mức cGMP, cGMP gây giãn cơ trơn và để cho máu chảy vào thể hang gây cương. Sildenafil làm tăng tác dụng của oxyd nitric do ức chế PDE-5 và làm tăng mức cGMP trong thể hang. Với các liều được khuyến cáo, sildenafil không có tác dụng trên sự cương khi không có kích thích tình dục.

Hấp thu

Thuốc uống hấp thu nhanh. Sinh khả dụng đường uống trung bình là 41% (25 - 63%).

Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết thanh đường uống, lúc đói là 30 - 120 phút (trung bình 60 phút); chậm lại 60 phút với bữa ăn có nhiều mỡ. Khởi phát tác dụng sau 14-20 phút, thời gian tác dụng khoảng 2 giờ.

Phân bố

Sildenafil được phân bố trong các mô. Vd toàn phần ở trẻ sơ sinh là 22,4 lít, Vd trạng thái ổn định ở người lớn là 105 lít. 

Gắn kết với protein: 

Trẻ sơ sinh: sildenafil: 93,9 ± 2,5%; chất chuyển hóa N-desmethyl: 92 ± 3%.

Người lớn: sildenafil và chất chuyển hóa N-desmethyl: khoảng 96%.

Chuyển hóa

Ở gan, thuốc chuyển hóa thông qua isoenzym của cytochrom P450 CYP3A4 (đường chủ yếu) và CYP2C9 (đường thứ yếu). Chất chuyển hóa chủ yếu (desmethylsildenafil) được tạo thành qua quá trình N-desmethyl hóa và có hoạt tính bằng 50% của sildenafil.

Thải trừ

Thời gian bán thải cuối cùng của sildenafil và chất chuyển hóa có hoạt tính N-desmethyl là 4 giờ. Thuốc được thải trừ dưới dạng chất chuyển hóa; 80% của liều được thải trừ trong phân, 13% trong nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác

Sildenafil có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các nitrat hữu cơ, nicorandril khi dùng đồng thời.

Hạ huyết áp triệu chứng cũng có thể xảy ra khi dùng sildenafil cùng với các thuốc chẹn alpha.

Các thuốc ức chế isoenzym của cytochrom P450 CYP3A4 như cimetidin, delavirdin, erythromycin, itraconazol và ketoconazol có thể làm giảm sự thanh thải của sildenafil. 

Nồng độ trong huyết tương của sildenafil được tăng lên đáng kể bởi các thuốc ức chế HIV- protease và đặc biệt khi áp dụng các chế độ ăn uống điều dưỡng được tăng cường bởi ritonavir.

Dùng nước bưởi (grapefruit) cùng với sildenafil có thể làm tăng nồng độ huyết tương của sildenafil. 

Bosentan, các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 như rifampicin, có thể làm giảm nồng độ huyết tương của sildenafil. 

Tương tác với thực phẩm

Thức ăn có nhiều mỡ làm chậm hấp thu thuốc.

Sildenafil chống chỉ định với người có tiền sử quá mẫn với sildenafil hoặc với bất cứ thành phần nào của chế phẩm.

Không sử dụng sildenafil đồng thời với các nitrat hữu cơ (như nitroglycerin, isosorbid dinitrat) ở bất cứ dạng nào.

Liều dùng

Người lớn

Loạn chức năng cương dương vật:

Uống một liều 50 mg khoảng 1 giờ trước khi giao hợp. Có thể tăng hoặc giảm liều tùy theo đáp ứng. Liều tối đa là 100 mg, không được dùng sildenafil nhiều hơn 1 lần trong 24 giờ.

Một liều ban đầu 25 mg được gợi ý đối với bệnh nhân trên 65 tuổi. Một liều ban đầu không hơn 25 mg mỗi ngày được khuyên dùng ở người bệnh uống sildenafil đồng thời với các thuốc ức chế cytochrom P450 CYP3A4, bao gồm một số thuốc kháng sinh macrolid (như erythromycin), thuốc chống nấm azol và một số thuốc kháng retrovirus.

Ở người bệnh được ổn định với liệu pháp sử dụng thuốc chẹn alpha, nên cân nhắc dùng một liều sildenafil ban đầu 25 mg.

Tăng huyết áp động mạch phổi:

Uống với liều mỗi lần 20 mg, ngày 3 lần. Hoặc cũng có thể dùng sildenafil tiêm tĩnh mạch với liều mỗi lần 10 mg, ngày 3 lần nếu không thể uống.

Không dùng sildenafil trong PAH với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazol, itraconazol và ritonavir. Nên cân nhắc giảm liều uống xuống mỗi lần 20 mg, ngày 2 lần, hoặc liều tiêm tĩnh mạch xuống mỗi lần 10 mg, ngày 2 lần ở bệnh nhân dùng sildenafil với các thuốc ức chế CYP3A4 có độ mạnh trung bình như erythromycin hoặc saquinavir. Giảm liều uống xuống 20 mg, ngày một lần, hoặc liều tiêm tĩnh mạch xuống 10 mg, ngày một lần cho bệnh nhân dùng sildenafil với các thuốc ức chế CYP3A4 tương đối mạnh hơn như clarithromycin, telithromycin và nefazodon.

Trẻ em 

Sildenafil không được chỉ định cho những người dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi).

Suy gan: Không dùng sildenafil ở bệnh nhân suy gan nặng. Trong ED, dùng một liều uống ban đầu 25 mg cho bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa. Trong PAH, không cần điều chỉnh liều ban đầu cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc vừa. Suy gan nặng: chưa được nghiên cứu.

Suy thận: Đối với bệnh nhân ED và Clcr < 30 ml/phút, cân nhắc dùng một liều uống ban đầu 25 mg. Trong trường hợp PAH, không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận, kể cả suy thận nặng.

Cách dùng

Sildenafil được dùng uống hoặc tiêm tĩnh mạch dưới dạng muối citrat, hàm lượng và liều lượng được tính theo sildenafil; 14 mg sildenafil citrat tương đương với khoảng 10 mg sildenafil.

Thường gặp 

Nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, lo âu, choáng váng, sốt, đỏ bừng.

Chảy máu cam, sung huyết mũi. Khó tiêu, tiêu chảy, nôn.

Nhìn mờ, sợ ánh sáng, loạn sắc thị, không phân biệt được xanh/xanh lá cây, kích thích mắt, đau mắt, đỏ mắt.

Ít gặp 

Viêm mũi, quá mẫn cảm, buồn ngủ, giảm mê.

Rối loạn tiết nước mắt, hoa mắt, tăng huyết áp ở mắt, lóa mắt, viêm kết mạc.

Nhịp tim tăng, đánh trống ngực, tăng huyết áp, hạ huyết áp.

Chóng mặt, ù tai.

Tắc nghẽn xoang.

Bệnh trào ngược dạ dày thực quản, đau bụng trên, khô miệng.

Phát ban, đau cơ, đau ở các chi, tiểu ra máu

Tức ngực, mệt mỏi, cảm thấy nóng.

Hiếm gặp

Mất trí nhớ, trầm cảm, nhức nửa đầu, đau dây thần kinh, cơn động kinh, sốc, ngất, huyết khối não, chảy máu mạch não, xuất huyết trong não, xuất huyết dưới màng nhện.

Đau thắt ngực, nghẽn dẫn truyền nhĩ - thất, ngừng tim, bệnh cơ tim, suy tim, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, hạ huyết áp tư thế, loạn nhịp tâm thất.

Hen, xuất huyết phổi.

Viêm ruột kết, khó nuốt, xuất huyết trực tràng, viêm miệng. Phản ứng quá mẫn, phản ứng dị ứng.

Phù, viêm da tróc.

Viêm bàng quang, huyết niệu, cương đau dương vật, đái dầm.

Tăng/giảm glucose huyết, tăng natri huyết, tăng acid uric huyết.

Bệnh gút, nhược cơ, đứt gân. 

Thiếu máu, giảm bạch cầu, cơn tế bào hình liềm.

Đục thủy tinh thể, chảy máu mắt, tăng nhãn áp, giãn đồng tử, bệnh thần kinh thị giác, bệnh mạch hoặc xuất huyết võng mạc, mất trường nhìn, bong/kéo dãn thể thủy tinh.

Giảm thính giác, mất thính giác.

Không xác định tần suất 

Viêm dạ dày.

Ban, ban đỏ, rụng tóc lông.

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu, to vú đàn ông. 

Đau cơ, dị cảm, đau các chi, đau lưng. 

Khó thở, ho, viêm mũi, viêm xoang, viêm phế quản. Viêm mô tế bào.

Lưu ý chung

Phải sử dụng sildenafil thận trọng ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận nặng. Nếu sử dụng cần phải giảm liều. 

Cần phải thận trọng ở bệnh nhân có biến dạng giải phẫu dương vật (như dương vật gấp khúc, xơ hóa thể hang, bệnh Peyronie) hoặc các bệnh dễ gây cương đau dương vật (như bệnh thiếu máu tế bào hình liềm, bệnh đa u tủy, bệnh bạch cầu). 

Trong trường hợp cương dương vật kéo dài (trong hơn 4 giờ), bệnh nhân phải tìm sự hỗ trợ về y tế.

Ngừng sử dụng sildenafil và liên hệ với bác sĩ khi đột ngột mất thị giác và thính giác. Không dùng sildenafil cho bệnh nhân bị mất thị giác ở một mắt gây bởi bệnh thần kinh thị giác trước do thiếu máu cục bộ không do viêm động mạch, không kể bệnh đó có liên quan với việc trước đây có dùng thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 hay không.

Không dùng sildenafil cho bệnh nhân suy gan nặng, có rối loạn chảy máu, loét dạ dày, loét tá tràng hoạt động, giảm huyết áp, tăng huyết áp, có tiền sử đột quỵ mới đây, nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp tim đe dọa sự sống, đau thắt ngực không ổn định, suy tim hoặc rối loạn về võng mạc như viêm võng mạc sắc tố. 

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại B. Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm chứng tốt ở phụ nữ mang thai nên không dùng sildenafil cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết sildenafil có bài tiết trong sữa người hay không nên phải sử dụng thận trọng ở phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của sildenafil đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Thuốc có thể gây chóng mặt và thay đổi thị lực, bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều Sildenafil và xử trí

Quá liều và độc tính

Hiện nay có ít thông tin và kinh nghiệm về quá liều sildenafil.

Triệu chứng: có thể gây tăng các ADR thường gặp.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng. Đối với cơn hạ huyết áp nặng, cần đặt bệnh nhân ở tư thế Trendelenburg (nằm đầu dốc), hồi sức bằng truyền dịch, sử dụng thận trọng một thuốc chủ vận alpha-adrenergic tiêm tĩnh mạch (như phenylephrin), sử dụng một thuốc chủ vận kết hợp alpha- và beta-adrenergic (norepinephrin) để hỗ trợ huyết áp (mặc dù một hội chứng thiếu máu cục bộ cơ tim cấp tính có thể xảy ra hoặc nặng lên).

Cơn hạ huyết áp do sử dụng thiếu thận trọng sildenafil và một thuốc nitrat/nitrit được điều trị một cách tương tự.

Quên liều và xử trí

Nếu đang dùng sildenafil để điều trị ED, không thể xảy ra quên một liều vì thuốc này được dùng khi cần thiết, không theo lịch dùng thuốc thường xuyên.

Nếu đang dùng sildenafil cho PAH mà bị quên liều, hãy dùng liều đã quên ngay khi nhớ ra. Nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc thông thường. Đừng dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.