Tegafur-uracil: Hợp chất phối hợp điều trị một số loại ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tegafur và Uracil

Loại thuốc

Thuốc điều trị ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Tegafur-uracil được bào chế dưới dạng viên nang cứng dùng đường uống, phổ biến nhất là viên nang chứa 100 mg Tegafur và 224 mg Uracil cho mỗi viên.

Tegafur-uracil được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh lý ung thư khác nhau. Thuốc có thể được chỉ định cho ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng, ung thư vú và ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu - cổ. Ngoài ra, khi phối hợp với Cisplatin, thuốc còn được dùng trong phác đồ điều trị cho người bệnh ung thư phổi giai đoạn tiến xa hoặc đã di căn.

Phối hợp Tegafur với Uracil giúp tăng hiệu quả hấp thu qua đường uống và làm thay đổi dược động học của 5-fluorouracil được tạo thành trong cơ thể, đồng thời kéo dài thời gian tồn tại của Tegafur trong máu. Nhờ đó, phác đồ điều trị có thể giảm số lần dùng thuốc, góp phần cải thiện sự tuân thủ ở người bệnh. Các chất chuyển hóa sinh ra từ Tegafur ức chế quá trình tạo thymidine, cản trở tổng hợp DNA, ảnh hưởng đến chức năng RNA và từ đó gây độc lên tế bào ung thư.

Hấp thu

Thuốc được hấp thu vào máu khá nhanh, với nồng độ tối đa thường xuất hiện sau khoảng 1 - 2 giờ. Khi dùng liều Tegafur-uracil 300 mg/m² mỗi ngày chia 3 lần, nồng độ Tegafur trong huyết tương có thể duy trì trên 1000 ng/mL trong suốt khoảng 8 giờ giữa các lần uống, trong khi Uracil giảm nồng độ nhanh sau khi đạt đỉnh. 5-fluorouracil hình thành trong cơ thể đạt mức cao nhất sau khoảng 30 - 60 phút, vào khoảng 200 ng/mL và vẫn còn đo được trong cùng khoảng thời gian 8 giờ. Các dữ liệu cho thấy không có hiện tượng tích lũy đáng kể kéo dài của Uracil, Tegafur hay 5-fluorouracil khi dùng theo phác đồ này.

Phân bố

Tegafur có thể tích phân bố được ghi nhận khoảng 59 lít, trong khi Uracil có thể tích phân bố lớn hơn nhiều, khoảng 474 lít, cho thấy mức độ khuếch tán rộng trong cơ thể. Mức độ gắn với protein huyết tương của Tegafur vào khoảng 52%. Ngược lại, Uracil hầu như không liên kết đáng kể với protein huyết thanh.

Chuyển hóa

Tegafur được chuyển hóa thành 5-fluorouracil nhờ hệ enzyme cytochrome P450 ở microsom gan, trong đó CYP2A6 giữ vai trò chính. Quá trình này liên quan đến các phản ứng oxy hóa tại vị trí C-5' và thủy phân tại C-2'. Sau đó, 5-fluorouracil tiếp tục được biến đổi thành các chất chuyển hóa có hoạt tính như 5-fluorodeoxyuridine monophosphate và 5-fluorouridine triphosphate, là những chất trực tiếp ức chế tổng hợp acid nucleic của tế bào ung thư. Phần lớn liều dùng, trên 80%, bị bất hoạt thông qua chuyển hóa bởi enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase. Ngoài ra còn hình thành một số chất chuyển hóa khác như 3'-hydroxy tegafur, 4'-hydroxy tegafur và dihydro tegafur, có độc tính thấp hơn đáng kể so với 5-fluorouracil.

Thải trừ

Dưới 20% liều tegafur được dùng sẽ được bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu sau khi uống.

Làm tăng tần suất và mức độ tác dụng phụ khi dùng cùng các phương pháp hóa trị hoặc xạ trị khác (ví dụ phác đồ phối hợp Tegafur - gimeracil - oteracil).

Có thể làm gia tăng độc tính của phenytoin và warfarin khi sử dụng đồng thời.
Nguy cơ nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong: phối hợp với sorivudine làm tăng khả năng xảy ra rối loạn huyết học nặng.

Thức ăn có thể làm giảm mức độ hấp thu của thuốc.

Không sử dụng cho người có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định ở bệnh nhân đang dùng Sorivudine.

Liều dùng

Người lớn

Liều uống thông thường của Tegafur là 300 mg/m² diện tích cơ thể mỗi ngày, dùng cùng Uracil 672 mg/ngày (tương đương khoảng 3 - 6 viên nang Tegafur-uracil, chia thành 2 - 3 lần uống trong ngày.

Một chu kỳ điều trị thường kéo dài 28 ngày liên tục, sau đó ngừng thuốc 7 ngày rồi tiếp tục lặp lại liệu trình tương tự nếu còn chỉ định.

Trẻ em

Liều Tegafur-uracil cho trẻ em không có mức cố định, phải tính theo diện tích da cơ thể (mg/m²) và điều chỉnh theo từng phác đồ ung thư. Thuốc chỉ dùng khi có chỉ định và theo dõi sát của bác sĩ ung bướu nhi khoa do nguy cơ độc tính huyết học và tiêu hóa cao.

Cách dùng

Thuốc được sử dụng bằng đường uống. Nên dùng khi bụng rỗng, tốt nhất là uống trước bữa ăn ít nhất 1 giờ hoặc sau ăn tối thiểu 1 giờ.

Tác dụng phụ đáng lưu ý: Tiêu chảy có thể nghiêm trọng, gây mất nước và làm tăng nguy cơ loét hoặc chảy máu đường tiêu hóa. Một số trường hợp hiếm ghi nhận tổn thương thần kinh trung ương (bệnh não), đau thắt ngực, viêm phổi kẽ và thiếu máu.

Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, táo bón, viêm loét niêm mạc miệng và đau bụng là những biểu hiện thường gặp.

Rối loạn toàn thân: Người bệnh có thể cảm thấy mệt mỏi, giảm sức và suy nhược cơ thể.

Rối loạn gan mật và xét nghiệm sinh hóa: Có thể xuất hiện vàng da. Xét nghiệm cho thấy tăng men gan (ALT, AST), bilirubin, phosphatase kiềm, ure máu (BUN) và creatinin, điện tâm đồ đôi khi có biến đổi bất thường.

Rối loạn nội tiết - chuyển hóa: Chán ăn khá phổ biến, viêm tụy được ghi nhận nhưng hiếm.

Rối loạn thận - tiết niệu: Ít gặp tiểu ra máu hoặc xuất hiện protein trong nước tiểu.

Da và mô dưới da: Có thể gặp rụng tóc, thay đổi sắc tố da, viêm da, bất thường ở móng, phản ứng nhạy cảm ánh sáng xảy ra không thường xuyên.

Biến cố nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng (hiếm): Xuất huyết nặng, thiếu máu cục bộ ruột hoặc viêm ruột hoại tử. Ngoài ra, hiếm khi xảy ra ức chế tủy xương nặng (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt), viêm gan tối cấp hoặc tiến triển xơ gan.

Lưu ý chung

Một số lưu ý khi sử dụng Tegafur-uracil:

• Chỉ dùng thuốc theo đúng đơn và dưới sự theo dõi của bác sĩ chuyên khoa ung bướu.
• Cần xét nghiệm công thức máu, chức năng gan và thận định kỳ để phát hiện sớm độc tính.
• Nguy cơ ức chế tủy xương có thể xuất hiện muộn, vì vậy phải theo dõi các dấu hiệu sốt, bầm tím, chảy máu bất thường hoặc nhiễm trùng.
• Thận trọng ở người suy gan, suy thận hoặc thể trạng suy kiệt vì độc tính có thể tăng lên.
• Tiêu chảy nặng cần được xử trí sớm để tránh mất nước và rối loạn điện giải.
• Ngừng thuốc và báo bác sĩ ngay khi có biểu hiện viêm miệng nặng, đau bụng dữ dội, phân đen hoặc nôn ra máu.
• Tránh tiêm vắc xin sống trong thời gian điều trị do hệ miễn dịch suy giảm.
• Hạn chế tiếp xúc với người đang mắc bệnh truyền nhiễm vì nguy cơ nhiễm trùng cao hơn.
• Không tự ý dùng thêm thuốc khác, kể cả thuốc không kê đơn hoặc thảo dược, khi chưa hỏi ý kiến bác sĩ do nguy cơ tương tác thuốc.
• Sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị và sau điều trị theo tư vấn y tế.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc có khả năng gây độc cho thai nhi vì cơ chế tác dụng ảnh hưởng trực tiếp lên các tế bào đang phân chia nhanh, bao gồm cả tế bào phôi thai. Việc phơi nhiễm trong thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh, sảy thai hoặc ảnh hưởng đến sự phát triển của thai. Do đó, thuốc chống chỉ định tương đối trong thời gian mang thai và chỉ được cân nhắc sử dụng khi lợi ích điều trị cho mẹ vượt xa nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và một thời gian sau khi kết thúc liệu trình theo hướng dẫn của bác sĩ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hoạt chất và các chất chuyển hóa có thể đi vào sữa mẹ, từ đó gây nguy cơ độc tính cho trẻ bú như ức chế tủy xương, rối loạn tiêu hóa hoặc ảnh hưởng đến sự phát triển. Vì lý do an toàn, khuyến cáo ngừng cho trẻ bú trong thời gian dùng thuốc. Việc cho con bú trở lại chỉ nên thực hiện khi có sự đồng ý của bác sĩ, sau khi thuốc đã được đào thải khỏi cơ thể ở mức an toàn.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Trong quá trình điều trị, người bệnh có thể gặp các triệu chứng như mệt mỏi, chóng mặt, suy nhược, buồn ngủ hoặc giảm tập trung. Những biểu hiện này có thể ảnh hưởng đến khả năng phản xạ và xử lý tình huống khi lái xe hoặc vận hành máy móc. Vì vậy, nên tránh thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo cao cho đến khi chắc chắn cơ thể dung nạp thuốc tốt và không xuất hiện tác dụng phụ ảnh hưởng đến thần kinh trung ương.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Chưa có nhiều dữ liệu ghi nhận về các trường hợp quá liều trên lâm sàng. Tuy nhiên, dùng quá liều có thể làm tăng mức độ và tần suất các tác dụng không mong muốn đã biết của thuốc, đặc biệt là độc tính trên đường tiêu hóa (tiêu chảy nặng, viêm loét niêm mạc), ức chế tủy xương và rối loạn chức năng gan thận.

Cách xử lý khi quá liều

Cần đưa người bệnh đến cơ sở y tế ngay. Không có thuốc giải độc đặc hiệu, điều trị chủ yếu là hỗ trợ như truyền dịch, kiểm soát tiêu hóa, theo dõi công thức máu, chức năng gan thận và xử trí biến chứng nhiễm trùng hoặc xuất huyết khi cần.

Quên liều và xử trí

Nếu quên một liều, hãy uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu đã gần thời điểm dùng liều kế tiếp thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc như bình thường. Không được uống gấp đôi liều để bù.