Warfarin: Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Warfarin

Loại thuốc

Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 1 mg; 2 mg; 2,5 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7,5 mg; 10 mg warfarin natri.
• Bột đông khô warfarin natri, lọ 5 mg, hòa với 2,7 ml nước cất pha tiêm để có dung dịch chứa warfarin natri 2 mg/ml.

Bệnh tim dễ gây nghẽn mạch: Dự phòng các biến chứng huyết khối nghẽn mạch do rung nhĩ (kéo dài hoặc kịch phát), bệnh van hai lá (kèm rung nhĩ), van nhân tạo (nhất là van nhân tạo thế hệ đầu hoặc van cơ học).

Nhồi máu cơ tim:

• Dự phòng các biến chứng huyết khối nghẽn mạch do nhồi máu cơ tim biến chứng: Huyết khối nội tâm mạc, loạn năng thất trái nặng, loạn vận động thất trái gây tắc mạch, tiếp nối heparin.
• Dự phòng nhồi máu cơ tim tái phát, trong trường hợp không dung nạp aspirin.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi cũng như dự phòng tái phát, tiếp nối heparin.
• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng.
• Dự phòng cục máu đông trong cathete.

Warfarin là một chất chống đông máu tổng hợp thuộc dòng coumarin. Hoạt động bằng cách ức chế sự hình thành các yếu tố đông máu hoạt động gồm có: yếu tố II (prothrombin), VII (proconvertin), IX (yếu tố Chrismas hoặc thành phần thromboplastin huyết tương) và X (yếu tố StuartPrower), ức chế tái sinh vitamin K khử, chất này cần thiết để gamma-carboxyl hóa một số phần còn lại của acid glutamic trong protein tiền thân của các yếu tố đông máu đó. Không có vitamin K khử, carboxyl hóa các phần còn lại của acid glutamic ở các yếu tố đông máu II, VII, IX và X không thể hoạt hóa được và các protein này không thể trở thành được các yếu tố đông máu có hoạt tính.

Warfarin cũng ức chế các protein C và S chống đông máu. Không giống heparin, warfarin không có tác dụng chống đông máu.

Hấp thu

Hấp thu hoàn toàn từ đường tiêu hóa. Tmax trung bình là 4 giờ.

Phân bố

Liên kết chủ yếu với albumin: 99%. Vượt qua hàng rào nhau thai; tuy nhiên, thuốc chưa được phát hiện trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Warfarin được chuyển hóa ở gan bởi CYP2C9; CYP2C19, 2C8, 2C18, 1A2 và 3A4.

Thải trừ

80% tổng liều được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa và 20% còn lại bài tiết trong mật thải ra theo phân.

Tương tác với các thuốc khác

Tăng tác dụng của warfarin và có nguy cơ chảy máu: Aspirine liều cao, thuốc chống viêm không steroid pyrazol, miconazole (đường toàn thân và gel bôi miệng), acetaminophen, allopurinol, amiodaron,androgen steroid làm đồng hóa, atanazavir, azapropazon, bezafibrat, cefamandol, cloral hydrat, cloramphenicol, cimetidin, clofibrat, co-trimoxazol, danazol, dextropropoxyphen, dextrothyroxin, dipyridamol, erythromycin, feprazon, glucagon, latamoxef, metronidazole, miconazole, neomycin, oxyphenbutazon, phenformin, phenylbutazon, phenyramidol, quinidin, salicylat, sulfonamid (sulfaphenazol, sulfinpyrazon), tamoxifen, tolbutamid và triclofos, thuốc chống trầm cảm 3 vòng (amitriptylin/nortriptyline), urokinase, vitamin E, vaccine cúm.

Giảm tác dụng của warfarin và có nguy cơ đông máu: Aminoglutethimid, barbiturat, carbamazepin, ethclorvynol, glutethimid, griseofulvin, dicloralphenazon, methaqualon, primidon, rifampicin, thuốc ngừa thai loại uống chứa oestrogen, spironolactone, sucralfat, vitamin K, darunavir, dicloxacilin, lopinavir, mercaptopurin, nafcillin, ritonavir, gingko biloba.

Tác dụng của warfarin có thể tăng lên hoặc giảm đi bởi: Phenytoin, ACTH, corticoid.

Tương tác với thực phẩm 

Củ hành, tỏi, rượu làm giảm tác dụng của warfarin.

Tương kỵ thuốc

Dung dịch tiêm warfarin natri tương kỵ với adrenalin hydroclorid, amikacin sulfat, metaraminol tartrat, oxytocin, promazine hydroclorid, tetracyclin hydroclorid, vancomycin hydroclorid.

Warfarin chống chỉ định trong các trường hợp:

• Thai kỳ.
• Tình trạng xuất huyết hoặc rối loạn chức năng đông máu.
• Phẫu thuật mắt, não hoặc tủy sống gần đây hoặc đã được dự tính.
• Phẫu thuật chấn thương gần đây hoặc chuẩn bị phẫu thuật. 
• Loét hoặc chảy máu đường tiêu hóa, hô hấp hoặc sinh dục.
• Xuất huyết mạch máu não.
• Phình động mạch (não, bóc tách động mạch chủ).
• Viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng ngoài tim.
• Viêm nội tâm mạc do vi khuẩn.
• Sản giật, tiền sản giật hoặc dọa sẩy thai.
• Chọc dò tủy sống hoặc các thủ thuật chẩn đoán hoặc điều trị khác có khả năng gây chảy máu không kiểm soát được.
• Gây tê vùng chính hoặc khối thắt lưng.
• Tăng huyết áp nặng, không kiểm soát được hoặc ác tính.
• Bệnh nhân lớn tuổi, tiền sử dễ bị té ngã, nghiện rượu, rối loạn tâm thần hoặc các bệnh nhân thiếu hợp tác không tuân thủ dùng thuốc.
• Suy gan nặng.
• Không đủ phương tiện xét nghiệm để theo dõi kháng đông.
• Mẫn cảm với warfarin hoặc với các dẫn chất khác của coumarin hoặc với một thành phần nào của thuốc.

Người lớn

Cá thể hóa liều lượng cho từng người bệnh dựa vào chỉ số INR (thời gian prothrombin). Xác định liều duy trì và thời gian điều trị tối ưu theo tình trạng đang được điều trị. Trong đa số trường hợp, INR đích cần tìm là 2,5 (nằm giữa 2 và 3). Liều nạp thông thường là 5 mg, điều chỉnh liều lượng từng bước nhỏ (mỗi lần điều chỉnh, tăng giảm 1mg) theo kết quả INR và theo dõi cẩn thận phản ứng của bệnh nhân.

Không khuyến cáo sử dụng liều tải lớn (> 10 mg); có thể tăng nguy cơ xuất huyết hoặc hoại tử.

Đối với người đặc biệt có nguy cơ chảy máu (cân nặng dưới 50 kg, cao tuổi, suy gan), liều nạp thông thường còn thấp hơn.

Liều dùng của warfarin không thay đổi theo đường dùng.

Có thể uống hoặc tiêm tĩnh mạch.

Trẻ em 

Tránh dùng warfarin cho trẻ dưới 1 tháng tuổi. Trẻ em dưới 3 tuổi và nhất là trước 12 tháng tuổi, liều được dùng cao hơn và thay đổi nhiều từ trẻ này sang trẻ khác so với trẻ nhiều tuổi hơn. Liều nạp khuyến cáo sau đây để có INR giữa 2 và 3 chỉ có tính chất hướng dẫn:

• Liều nạp: 0,20 mg/kg/ngày, trong 2 ngày đầu đối với trẻ < 12 tháng tuổi, 12 tháng tuổi - 10 tuổi và 11 tuổi - 18 tuổi.
• Liều duy trì: 0,32 mg/kg/ngày cho trẻ < 12 tháng tuổi; từ 12 tháng tuổi - 10 tuổi: không có dữ liệu; 0,09 mg/kg/ngày cho trẻ từ 11 tuổi - 18 tuổi. 

Số lần dùng thuốc trong ngày (1 hoặc 2 lần mỗi ngày), theo dõi INR để điều chỉnh liều hàng ngày được thực hiện theo như người lớn. Một khi đã đạt được INR đích, khoảng cách giữa hai INR không được vượt quá 15 ngày. Ở trẻ em, những thay đổi trong chế độ ăn, tương tác thuốc, nhiễm khuẩn gian phát làm INR biến đổi rất nhiều. Ở trẻ dưới 3 tuổi, phải kể đến tính chất thay đổi nhiều của INR và những khó khăn khi dùng thuốc này (nôn trớ, trào ngược, kiểm tra dùng thuốc, lấy máu làm xét nghiệm nhiều lần).

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Liều nạp phải rất thấp. Liều duy trì ở người cao tuổi thấp hơn liều duy trì ở người trẻ tuổi, thường bằng 1/2 - 3/4 liều người trẻ tuổi.

Suy gan: Lưu ý giảm liều. 

Suy thận: Không cần điều chỉnh liều lượng.

Bệnh nhân suy nhược: Lưu ý giảm liều.

Bệnh nhân Châu Á: Lưu ý giảm liều.

Thường gặp 

Chảy máu.

Ít gặp 

Tiêu chảy, ban đỏ, rụng tóc.

Hiếm gặp

Viêm mạch, hoại tử khu trú da, có thể liên quan đế thiếu hụt bẩm sinh protein C hoặc S, tổn thương gan.

Lưu ý chung

• Trước khi quyết định điều trị bằng warfarin, phải đặc biệt chú ý đến nhận thức của người bệnh, phải tuân thủ uống thuốc đều đặn, đúng giờ, không được quên; phải thực hiện đều đặn xét nghiệm về máu (INR), phải cảnh giác đối với các thuốc phối hợp có thể làm mất cân bằng điều trị. Phải có sổ theo dõi cho người bệnh. 
• Phải đặc biệt theo dõi những tháng đầu điều trị, nhất là thời gian mới xuất viện về nhà, vì nguy cơ chảy máu cao.
• Trong khi đang điều trị thấy có chảy máu, cần loại trừ quá liều bằng cách làm INR.
• Phải rất thận trọng đối với người cao tuổi vì thường có nhiều bệnh kết hợp nên thường dùng nhiều thuốc kết hợp, dễ ngã, dễ quên liều và uống nhầm liều. Nguy cơ quá liều, đặc biệt lúc đầu điều trị, phải đặc biệt theo dõi.
• Trong trường hợp phẫu thuật hay làm thủ thuật, tùy theo nguy cơ của bản thân huyết khối và nguy cơ xuất huyết, cần cân nhắc vẫn tiếp tục dùng thuốc chống đông và duy trì INR trong vùng điều trị thường ngày (2 - 3) và cầm máu tại chỗ hoặc tạm ngừng thuốc chống đông 3 - 4 ngày trước can thiệp, kèm theo dõi INR. Can thiệp khi INR < 1,5 và sau đó cho điều trị lại warfarin trong thời kỳ hậu phẫu và có thể dùng heparin mỗi khi INR < 2.
• Trong trường hợp phải phẫu thuật bụng cấp cứu, ngay cả phẫu thuật chỉnh hình, hoặc INR mong muốn vẫn cao hơn 2 tối hôm trước khi can thiệp, cho một liều nhỏ vitamin K1 (1 mg uống, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch) cho phép ngay ngày hôm sau có được INR < 1,8. Trong trường hợp cấp cứu cần phải can thiệp rất nhanh, dùng dung dịch đậm đặc yếu tố phụ thuộc vitamin K (Kaskadil).
• Trong một số trường hợp có nguy cơ huyết khối cao, chẳng hạn trường hợp tai biến huyết khối dưới một tháng, cho ngừng warfarin và theo dõi INR và cho heparin tĩnh mạch hoặc dưới da ngay khi INR < 2. Can thiệp có thể thực hiện sau khi ngừng heparin. Sau can thiệp lại cho rất nhanh trở lại heparin tĩnh mạch và kéo dài cho tới khi dùng warfarin đạt được INR > 2.
• Trong khi dùng warfarin, tránh tiêm bắp vì có nguy cơ tụ máu.
• Trong trường hợp thiếu hụt bẩm sinh đã biết về protein C hoặc S, dùng warfarin bao giờ cũng phải dùng heparin hỗ trợ và trong trường hợp thiếu nhiều protein C (< 20%), truyền dung dịch đậm đặc protein C.
• Cung cấp vitamin K trong chế độ ăn phải đều đặn để không làm rối loạn cân bằng của INR. Một số thức ăn giàu vitamin K: Cà chua, rau diếp, cải bắp, súp lơ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc chống chỉ định tuyệt đối với PNCT (phân loại X theo bảng phân loại mức độ an toàn của thuốc dành cho phụ nữ có thai của FDA).

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Warfarin không bài tiết qua sữa mẹ nên dùng được cho người cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu.

Quá liều Warfarin và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều lượng độc tố thay đổi, nguy cơ chính của liệu pháp warfarin là có thể gây chảy máu ở bất cứ nơi nào trên cơ thể.

Cách xử lý khi quá liều

Lợi ích của việc khử độc trong dạ dày là không chắc chắn. Nếu dấu hiệu xuất huyết xuất hiện trong vòng 1 giờ sau khi uống quá 0,25 mg/kg hoặc hơn liều điều trị của bệnh nhân, hãy cân nhắc sử dụng than hoạt (50 g cho người lớn; 1 g/kg cho trẻ em).

Trường hợp xuất huyết đe dọa tính mạng: Ngừng điều trị warfarin, cho cô đặc phức hợp prothrombin (yếu tố II, VII, IX và X) 30-50 đơn vị/kg hoặc (nếu không có cô đặc) huyết tương tươi đông lạnh 15 ml/kg. 

Trường hợp xuất huyết không đe dọa tính mạng: Khi có thể tạm ngưng chống đông máu, tiêm tĩnh mạch chậm phytomenadione (vitamin K1) 10 - 20 mg cho người lớn (250 microgam/kg cho trẻ em). Khi muốn tái tạo kháng đông nhanh chóng (thay van), cho cô đặc phức hợp prothrombin (yếu tố II, VII, IX và X) 30 - 50 đơn vị/kg hoặc (nếu không có cô đặc) huyết tương tươi đông lạnh 15 ml/kg.

Theo dõi INR để xác định thời điểm bắt đầu lại liệu pháp bình thường. Theo dõi INR trong ít nhất 48 giờ sau khi dùng quá liều.

Đối với bệnh nhân điều trị warfarin lâu dài mà không bị xuất huyết nặng:

• INR > 8, không chảy máu hoặc chảy máu nhẹ: Ngừng warfarin và cho vitamin K1 0,5 - 1mg đối với người lớn, 0,015 - 0,030mg/kg cho trẻ em bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm hoặc 5mg qua đường uống, lặp lại liều nếu INR vẫn quá cao sau 24 giờ. Liều lượng lớn vitamin K1 có thể đảo ngược hoàn toàn tác dụng của warfarin và gây khó khăn cho việc tái lập chống đông máu.
• INR 6 - 8, không chảy máu hoặc chảy máu nhẹ: Ngừng warfarin, khởi động lại khi INR <5.
• INR < 6 nhưng trên 0,5 đơn vị trên giá trị mục tiêu: Giảm liều hoặc ngừng warfarin, khởi động lại khi INR <5.

Đối với bệnh nhân không dùng thuốc chống đông máu dài hạn mà không bị xuất huyết nặng

Đo INR lúc xuất hiện và tuần tự sau mỗi 24 - 48 giờ sau khi uống tùy thuộc vào liều ban đầu và INR ban đầu.

• Nếu INR vẫn bình thường trong 24 - 48 giờ và không có bằng chứng chảy máu, thì không cần theo dõi thêm.
• Cung cấp vitamin K1 nếu: Không có chảy máu tích cực và bệnh nhân đã ăn nhiều hơn 0 - 25mg/kg. Thời gian prothrombin đã kéo dài đáng kể (INR > 4.0). Liều vitamin K1 cho người lớn là 10 - 20mg uống (250 microgam/kg thể trọng đối với trẻ em). Trì hoãn uống vitamin 1 ít nhất 4 giờ sau khi cho uống than hoạt. Lặp lại INR sau 24 giờ và xem xét thêm vitamin K1.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không sử dụng gấp đôi liều đã quy định.