Tocilizumab: Kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể interleukin-6 trong điều trị các bệnh viêm

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tocilizumab

Loại thuốc

Thuốc có tác dụng điều hòa hoạt động của hệ miễn dịch và ức chế thụ thể interleukin-6.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm dưới da: 162 mg/0,9 ml (ống tiêm thể tích 0,9 ml).
Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch: 20 mg/ml (lọ thể tích 4 ml, 10 ml, 20 ml).

Dạng tiêm dưới da 162 mg/0,9 ml thường được đóng trong bơm tiêm nạp sẵn (prefilled syringe) hoặc bút tiêm, còn dạng 20 mg/ml dùng để pha truyền tĩnh mạch theo liều tính theo cân nặng trong bệnh viện.

Chỉ định của Tocilizumab gồm:

• Điều trị viêm khớp dạng thấp mức độ trung bình đến nặng ở người trưởng thành.
• Điều trị viêm động mạch tế bào khổng lồ (giant cell arteritis - GCA) ở người lớn.
• Điều trị viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp.
• Điều trị viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống.

Interleukin-6 (IL-6) là một cytokine tiền viêm được tạo ra bởi nhiều loại tế bào khác nhau như tế bào lympho B, lympho T, bạch cầu đơn nhân, nguyên bào sợi, tế bào màng hoạt dịch khớp và tế bào nội mô mạch máu. Chất trung gian miễn dịch này tham gia vào nhiều quá trình sinh học quan trọng, bao gồm kích hoạt tế bào lympho T, thúc đẩy sản xuất globulin miễn dịch, kích thích gan tổng hợp các protein pha cấp, đồng thời hỗ trợ quá trình biệt hóa và tăng sinh của các tế bào tạo máu cũng như hoạt hóa tế bào hủy xương.

Mặc dù cơ chế chính xác gây ra viêm khớp dạng thấp vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, các cytokine gây viêm, đặc biệt là IL-6, được xem là yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh. Ở người bệnh, IL-6 thường được biểu hiện với nồng độ cao trong mô màng hoạt dịch, góp phần làm tăng sinh mô hoạt dịch và thúc đẩy quá trình phá hủy cấu trúc khớp. Nồng độ IL-6 trong huyết thanh và dịch khớp thường tương quan với mức độ hoạt động của bệnh cũng như các chỉ số đánh giá viêm trên lâm sàng và xét nghiệm.

Ngoài ra, nồng độ IL-6 cũng tăng trong huyết thanh và dịch khớp của bệnh nhân mắc viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp hoặc viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống, và sự gia tăng này thường phản ánh mức độ tiến triển của bệnh.

Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp có tính đặc hiệu cao đối với thụ thể interleukin-6 (IL-6), được sử dụng như một thuốc điều biến miễn dịch trong điều trị viêm khớp dạng thấp và thuộc nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD). Hoạt chất này cạnh tranh với IL-6 trong quá trình gắn vào cả thụ thể IL-6 trên màng tế bào và thụ thể IL-6 hòa tan.

Khi sự gắn kết này bị ngăn chặn, các đường truyền tín hiệu phụ thuộc IL-6 trong tế bào sẽ bị ức chế. Hệ quả là quá trình sản sinh các chất trung gian gây viêm giảm xuống, từ đó góp phần hạn chế phản ứng viêm và làm chậm tiến triển tổn thương khớp.

Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da, sinh khả dụng của Tocilizumab ước tính khoảng 80%. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức tối đa sau khoảng 2,8 - 3 ngày khi dùng liều 162 mg tiêm dưới da mỗi tuần một lần. Nếu sử dụng cùng liều nhưng với khoảng cách 2 - 3 tuần/lần, thời gian đạt nồng độ đỉnh thường kéo dài khoảng 4,5 - 4,7 ngày.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình ở người trưởng thành vào khoảng 6,4 lít. Ở trẻ em, giá trị này dao động khoảng 2,54 - 4,08 lít, phản ánh sự khác biệt về đặc điểm sinh lý và kích thước cơ thể.

Chuyển hóa

Tương tự nhiều kháng thể đơn dòng khác, Tocilizumab được cho là bị phân hủy thông qua quá trình thoái hóa protein bởi các enzyme protease trong cơ thể.

Thải trừ

Khi sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch, thời gian bán thải trung bình khoảng 6,3 ngày, tuy nhiên giá trị này phụ thuộc vào nồng độ thuốc và có thể kéo dài đến 11 - 13 ngày ở người lớn hoặc 16 - 23 ngày ở trẻ em.

Đối với đường tiêm dưới da, thời gian bán thải ở người trưởng thành có thể đạt khoảng 5 ngày khi dùng 162 mg mỗi 2 - 3 tuần, và khoảng 13 ngày khi áp dụng liều 162 mg mỗi tuần một lần.

Trong quá trình điều trị, Tocilizumab có thể tương tác với nhiều thuốc khác, vì vậy cần cân nhắc kỹ khi phối hợp.

Các thuốc nên tránh dùng đồng thời: Không khuyến cáo phối hợp với một số thuốc sinh học hoặc thuốc ức chế miễn dịch khác như abatacept, các thuốc kháng TNF, BCG, belimumab, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus, tofacitinib hoặc vắc xin sống, do nguy cơ làm tăng tình trạng ức chế miễn dịch và nhiễm trùng.

Các thuốc cần thận trọng khi phối hợp:

• Thuốc có thể làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của Tocilizumab: Denosumab, roflumilast.
• Thuốc có thể làm giảm nồng độ hoặc hiệu quả của Tocilizumab: Echinacea.

Ngoài ra, Tocilizumab có thể ảnh hưởng đến tác dụng của một số thuốc khác:

• Có thể làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của: Fingolimod, leflunomide, tofacitinib.
• Có thể làm giảm nồng độ hoặc hiệu quả của: Các thuốc là cơ chất của enzym CYP3A4, sipuleucel-T, vắc xin và các test da dùng trong chẩn đoán Coccidioides immitis.

Tocilizumab chống chỉ định ở các đối tượng:

• Quá mẫn với Tocilizumab hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Đang mắc nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm trùng đang tiến triển.
• Số lượng bạch cầu đa nhân trung tính (ANC) dưới 2000 tế bào/mm³.

Liều dùng

Người lớn

Viêm khớp dạng thấp từ trung bình đến nặng ở người lớn

• Đường truyền tĩnh mạch: Liều khuyến cáo 8 mg/kg mỗi 4 tuần, với liều tối đa 800 mg cho mỗi lần dùng.
• Đường tiêm dưới da (vùng bụng, đùi hoặc cánh tay): 162 mg mỗi tuần.

Tocilizumab có thể được sử dụng đơn trị liệu trong các trường hợp viêm khớp dạng thấp nặng, tiến triển ở bệnh nhân chưa từng điều trị bằng methotrexat trước đó, hoặc ở những bệnh nhân không đáp ứng hay không dung nạp methotrexat. Thuốc cũng có thể được chỉ định khi bệnh nhân không đáp ứng với ít nhất một thuốc điều biến miễn dịch khác. Ngoài ra, Tocilizumab có thể kết hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp mức độ trung bình đến nặng.

Viêm động mạch tế bào khổng lồ (Giant Cell Arteritis - GCA)

Tiêm dưới da tại vùng bụng, đùi hoặc cánh tay với liều 162 mg mỗi tuần. Tocilizumab có thể được phối hợp với glucocorticoid theo phác đồ giảm liều dần, hoặc sử dụng sau khi đã ngừng glucocorticoid. Tuy nhiên, thuốc không nên dùng đơn độc trong các đợt tái phát cấp của bệnh. Đối với GCA mạn tính, việc điều trị kéo dài trên 52 tuần cần được bác sĩ cân nhắc dựa trên tình trạng bệnh và lợi ích điều trị đối với từng bệnh nhân.

Trẻ em

Viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp

Trẻ em từ 2 - 17 tuổi:

• Cân nặng < 30 kg: Truyền tĩnh mạch 10 mg/kg mỗi 4 tuần hoặc tiêm dưới da 162 mg mỗi 3 tuần.
• Cân nặng ≥ 30 kg: Truyền tĩnh mạch 8 mg/kg mỗi 4 tuần hoặc tiêm dưới da 162 mg mỗi 2 tuần.

Tocilizumab có thể kết hợp với methotrexat trong phác đồ điều trị hoặc sử dụng đơn trị liệu nếu methotrexat không phù hợp hay đáp ứng điều trị không đạt yêu cầu. Hiệu quả điều trị nên được đánh giá lại sau khoảng 12 tuần, nếu tình trạng bệnh không cải thiện cần cân nhắc điều chỉnh phác đồ.

Viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống

Trẻ em từ 2 - 17 tuổi:

• Cân nặng < 30 kg: Truyền tĩnh mạch 12 mg/kg mỗi 2 tuần.
• Cân nặng ≥ 30 kg: Truyền tĩnh mạch 8 mg/kg mỗi 2 tuần.

Thuốc có thể được phối hợp với methotrexat hoặc dùng đơn độc trong trường hợp methotrexat không thích hợp, hoặc khi bệnh không đáp ứng đầy đủ với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và corticosteroid toàn thân. Việc điều trị cần được đánh giá lại sau khoảng 6 tuần nếu chưa ghi nhận cải thiện rõ rệt.

Cách dùng

Tiêm truyền tĩnh mạch: Dung dịch sau khi pha loãng nên được để đạt nhiệt độ phòng trước khi tiến hành truyền. Thời gian truyền tĩnh mạch khuyến cáo kéo dài khoảng 60 phút. Không pha chung hoặc trộn lẫn thuốc với các thuốc khác trong cùng bơm tiêm hay dây truyền. Cần tránh truyền tĩnh mạch quá nhanh. Không sử dụng dung dịch nếu phát hiện dịch bị đục hoặc thay đổi màu sắc.

Tiêm dưới da: Khi chuyển từ đường truyền tĩnh mạch sang đường tiêm dưới da, liều tiêm dưới da nên được thực hiện vào thời điểm dự kiến của liều truyền tĩnh mạch tiếp theo. Toàn bộ lượng thuốc có trong bơm tiêm nạp sẵn cần được tiêm hết trong một lần. Không sử dụng thuốc nếu dung dịch bị đục hoặc đổi màu. Nên thay đổi vị trí tiêm giữa các lần sử dụng, đồng thời tránh tiêm vào vùng da có sẹo, vùng nhạy cảm, bị bầm tím, đỏ hoặc cứng.

Rất thường gặp

Các phản ứng xuất hiện với tần suất cao bao gồm:

• Nội tiết và chuyển hóa: Tăng cholesterol máu.
• Gan: Tăng men gan ALT, AST.
• Khác: Phản ứng liên quan đến tiêm hoặc truyền thuốc.

Thường gặp

Những tác dụng phụ được ghi nhận tương đối phổ biến gồm:

• Tim mạch: Tăng huyết áp, phù ngoại vi.
• Thần kinh trung ương: Đau đầu, chóng mặt.
• Da: Phát ban, phản ứng trên da.
• Nội tiết và chuyển hóa: Tăng LDL-cholesterol.
• Tiêu hóa: Tiêu chảy, đau bụng, loét miệng, loét dạ dày, viêm miệng, viêm dạ dày, tăng cân.
• Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.
• Gan: Tăng bilirubin huyết thanh.
• Miễn dịch: Tăng nồng độ kháng thể.
• Nhiễm trùng: Nhiễm virus herpes.
• Tại chỗ tiêm: Ban đỏ, ngứa, đau hoặc tụ máu tại vị trí tiêm.
• Mắt: Viêm kết mạc.
• Thận: Sỏi thận.
• Hô hấp: Nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi họng, viêm phế quản, ho, khó thở.

Ít gặp (có thể nghiêm trọng, đe dọa tính mạng)

Một số phản ứng hiếm gặp nhưng cần đặc biệt lưu ý gồm:

• Phản ứng miễn dịch: Phản vệ, phù mạch, phản ứng quá mẫn.
• Nhiễm trùng: Nhiễm nấm (bao gồm Candida), nhiễm trùng huyết, viêm mô tế bào, lao phổi, nhiễm herpes zoster, thủy đậu, nhiễm trùng đường tiết niệu.
• Hô hấp: Viêm phổi, viêm phổi quá mẫn.
• Thần kinh: Viêm đa dây thần kinh mạn tính, xơ cứng rải rác.
• Tiêu hóa: Viêm ruột thừa, thủng dạ dày.
• Chuyển hóa - tim mạch: Tăng triglycerid máu, tăng HDL-cholesterol, hạ huyết áp.
• Ung thư: U ác tính (bao gồm ung thư vú và ung thư đại trực tràng).
• Da: Hội chứng Stevens-Johnson.
• Khác: Viêm tai giữa, viêm khớp do nhiễm khuẩn.

Lưu ý chung

Trong quá trình điều trị bằng Tocilizumab, người bệnh và nhân viên y tế cần lưu ý một số vấn đề quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn. Các điểm cần chú ý gồm:

• Theo dõi dấu hiệu nhiễm trùng trong suốt thời gian điều trị vì thuốc có thể làm giảm đáp ứng miễn dịch của cơ thể.
• Kiểm tra công thức máu định kỳ, đặc biệt là số lượng bạch cầu trung tính và tiểu cầu.
• Theo dõi chức năng gan (ALT, AST) trong quá trình sử dụng thuốc.
• Thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, rối loạn lipid máu hoặc bệnh lý tiêu hóa như loét dạ dày - ruột.
• Không sử dụng vắc xin sống trong thời gian điều trị bằng Tocilizumab.
  Cần tầm soát lao và các nhiễm trùng tiềm ẩn trước khi bắt đầu điều trị.
• Thận trọng khi dùng thuốc ở phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú, chỉ sử dụng khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ.
• Người bệnh cần tuân thủ đúng liều lượng và lịch dùng thuốc theo hướng dẫn của bác sĩ, không tự ý thay đổi liều hoặc ngừng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các nghiên cứu về độc tính sinh sản trên động vật đã ghi nhận một số tác dụng không mong muốn (ADR). Khi sử dụng ở liều cao, thuốc có thể làm tăng nguy cơ sảy thai hoặc tử vong thai trên mô hình động vật. Tocilizumab có khả năng đi qua nhau thai, đặc biệt với lượng đáng kể trong tam cá nguyệt thứ ba. Vì vậy, thuốc không được khuyến cáo dùng trong thời gian mang thai, trừ khi lợi ích điều trị vượt trội so với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện vẫn chưa có dữ liệu rõ ràng về việc thuốc có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do đó, cần cân nhắc giữa lợi ích điều trị cho người mẹ và nguy cơ có thể xảy ra đối với trẻ bú mẹ khi quyết định tiếp tục sử dụng thuốc hoặc ngừng cho trẻ bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Tocilizumab có thể ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Hiện nay, dữ liệu về quá liều Tocilizumab còn rất hạn chế. Một trường hợp quá liều do nhầm lẫn đã được ghi nhận ở một bệnh nhân mắc đa u tủy xương, khi người này được truyền tĩnh mạch liều duy nhất 40 mg/kg. Trong trường hợp này, không ghi nhận tác dụng không mong muốn đáng kể.

Ngoài ra, trong các nghiên cứu trên tình nguyện viên khỏe mạnh, việc sử dụng liều đơn lên đến 28 mg/kg cũng không ghi nhận phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Tuy nhiên, giảm bạch cầu trung tính đã được quan sát thấy và được xem là yếu tố giới hạn liều của thuốc.

Cách xử lý khi quá liều

Trong quá trình điều trị, người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng cả trong thời gian dùng thuốc và sau khi ngừng thuốc. Nếu xuất hiện nhiễm trùng nghiêm trọng, cần tạm ngừng Tocilizumab cho đến khi tình trạng nhiễm trùng được kiểm soát.

Thuốc cũng có thể gây phản ứng quá mẫn hoặc sốc phản vệ, do đó cần chuẩn bị sẵn các thuốc và phương tiện xử trí phản ứng dị ứng. Khi xuất hiện các biểu hiện quá mẫn sau tiêm dưới da, người bệnh cần được đánh giá và xử trí y tế kịp thời. Trong trường hợp đã xảy ra phản ứng quá mẫn liên quan đến Tocilizumab, cần ngừng truyền và không tiếp tục sử dụng lại thuốc.

Ngoài ra, cần theo dõi các chỉ số huyết học và chức năng gan trong quá trình điều trị. Nên ngừng thuốc nếu số lượng bạch cầu trung tính giảm dưới 500 tế bào/mm³ hoặc tiểu cầu dưới 50.000 tế bào/mm³. Đồng thời, cần kiểm tra men gan (ALT, AST) định kỳ và ngưng điều trị khi các giá trị này tăng trên 5 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Quên liều và xử trí

Nếu phát hiện quên liều trong thời gian ngắn sau lịch tiêm dự kiến, người bệnh nên tiêm hoặc truyền bổ sung càng sớm càng tốt, sau đó tiếp tục dùng thuốc theo lịch ban đầu. Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục theo lịch dùng thuốc như bình thường. Không nên tiêm gấp đôi liều để bù cho liều đã bỏ lỡ.