Denosumab: Thuốc được sử dụng trong điều trị loãng xương

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Denosumab

Loại thuốc

Thuốc kháng thể đơn dòng có tác dụng ức chế hủy xương, làm tăng mật độ khoáng xương.

Dạng thuốc và hàm lượng

Denosumab được bào chế dưới dạng dung dịch tiêm, dùng tiêm dưới da.

Hàm lượng thường gặp trong thực hành lâm sàng gồm 60 mg/1 mL (dùng điều trị loãng xương) và 120 mg/1,7 mL (dùng trong các bệnh lý xương liên quan đến ung thư).

Thuốc được đóng sẵn trong bơm tiêm hoặc lọ dùng một lần, giúp đảm bảo độ chính xác và an toàn khi sử dụng.

Denosumab được chỉ định trong điều trị loãng xương cho phụ nữ sau mãn kinh và nam giới có nguy cơ gãy xương cao, giúp giảm rõ rệt tỷ lệ gãy xương cột sống, gãy xương ngoài cột sống và gãy xương hông.

Thuốc còn được sử dụng cho nam giới mắc ung thư tuyến tiền liệt đang điều trị triệt hormone, nhằm hạn chế mất xương thứ phát và làm giảm nguy cơ gãy xương cột sống.

Ngoài ra, Denosumab có hiệu quả trong điều trị mất xương do sử dụng glucocorticoid toàn thân kéo dài ở người trưởng thành có nguy cơ gãy xương cao, góp phần duy trì độ bền và cấu trúc xương.

Denosumab là kháng thể đơn dòng nguồn gốc người thuộc nhóm IgG2, có khả năng gắn chọn lọc và mạnh với RANKL. Khi liên kết với RANKL, hoạt chất này làm gián đoạn sự tương tác giữa RANKL và thụ thể RANK trên tiền tế bào hủy xương cũng như tế bào hủy xương trưởng thành. Nhờ đó, quá trình hình thành, hoạt động và tồn tại của tế bào hủy xương bị ức chế, dẫn đến giảm tiêu xương ở cả xương đặc và xương xốp.

Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da với liều 1,0 mg/kg (tương đương khoảng 60 mg - liều đã được chấp thuận), mức độ phơi nhiễm toàn thân tính theo AUC đạt khoảng 78% so với đường tiêm tĩnh mạch ở cùng liều. Khi sử dụng liều tiêm dưới da 60 mg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của Denosumab (Cmax) vào khoảng 6 mcg/mL (dao động từ 1 - 17 mcg/mL) và thường đạt được sau khoảng 10 ngày (khoảng 2 - 28 ngày).

Phân bố

Thể tích phân bố ở khoang trung tâm của Denosumab được ước tính khoảng 2,49 L ở người có cân nặng 66 kg, trong khi thể tích phân bố ở trạng thái ổn định dao động trong khoảng 3,5 - 7 L.

Chuyển hóa

Denosumab là một immunoglobulin tự nhiên cấu tạo từ các axit amin và thành phần carbohydrate, do đó không bị chuyển hóa theo các cơ chế enzym tại gan. Quá trình chuyển hóa và thải trừ của thuốc được cho là diễn ra theo con đường thanh thải sinh lý của immunoglobulin, trong đó phân tử bị phân giải dần thành các peptide nhỏ và các axit amin tự do.

Thải trừ

Sau khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax), nồng độ Denosumab giảm dần với thời gian bán thải trung bình khoảng 26 ngày (dao động từ 6 - 52 ngày) trong khoảng 3 tháng sau khi dùng thuốc (khoảng 1,5 - 4,5 tháng). Sau 6 tháng, khoảng 53% bệnh nhân không còn phát hiện được Denosumab trong huyết thanh bằng các phương pháp định lượng.

Khi sử dụng liều tiêm dưới da 60 mg mỗi 6 tháng, không ghi nhận hiện tượng tích lũy thuốc hoặc thay đổi đặc điểm dược động học theo thời gian.

Dược động học của Denosumab không bị ảnh hưởng bởi sự hình thành kháng thể gắn thuốc và tương tự giữa nam và nữ. Các yếu tố như tuổi (28 - 87 tuổi), chủng tộc hay tình trạng bệnh (giảm mật độ xương, loãng xương, ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư vú) cũng không cho thấy ảnh hưởng đáng kể.

Mặc dù có xu hướng trọng lượng cơ thể cao hơn đi kèm mức phơi nhiễm thấp hơn (dựa trên AUC và Cmax), khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng, do hiệu quả dược lực học trên các chỉ dấu chuyển hóa xương và mức tăng mật độ xương (BMD) vẫn đồng nhất trên nhiều mức cân nặng khác nhau.

Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng đồng thời Denosumab và liệu pháp thay thế hormone (estrogen), tuy nhiên, nguy cơ tương tác dược động học được đánh giá là thấp.

Việc phối hợp Denosumab với corticosteroid toàn thân hoặc các thuốc ức chế miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, đặc biệt ở những bệnh nhân đang điều trị kéo dài các thuốc này.

Khi dùng chung với thuốc làm giảm calci huyết, nguy cơ hạ calci máu có thể tăng, do đó cần theo dõi chặt chẽ nồng độ calci trong quá trình điều trị.

Denosumab không được sử dụng cho người quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Thuốc cũng chống chỉ định ở phụ nữ mang thai do nguy cơ ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi. Ngoài ra, bệnh nhân có tiền sử hạ calci máu chưa được kiểm soát không nên dùng Denosumab cho đến khi tình trạng calci huyết được điều chỉnh ổn định.

Liều dùng

Người lớn

Loãng xương hay mất xương

Sử dụng liều 60 mg, tiêm dưới da mỗi 6 tháng một lần.

Phòng ngừa các biến cố liên quan đến xương ở người trưởng thành mắc bệnh ác tính tiến triển có tổn thương xương

Liều Denosumab được khuyến cáo là 120 mg, sử dụng tiêm dưới da mỗi 4 tuần, có thể tiêm tại đùi, bụng hoặc vùng cánh tay trên.

U bướu tế bào khổng lồ của xương

Liều điều trị khuyến cáo của Denosumab là 120 mg, tiêm dưới da mỗi 4 tuần tại đùi, bụng hoặc cánh tay trên, kèm hai liều bổ sung 120 mg được dùng vào ngày 8 và ngày 15 trong tháng điều trị đầu tiên.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Denosumab chưa được xác lập ở bệnh nhân nhi dưới 18 tuổi, ngoại trừ nhóm thanh thiếu niên từ 12 - 17 tuổi đã phát triển xương hoàn chỉnh và mắc u tế bào khổng lồ của xương.

Cách dùng

Denosumab được sử dụng bằng đường tiêm dưới da, thường tiêm vào các vị trí phù hợp như đùi, bụng hoặc vùng cánh tay trên. Việc tiêm thuốc phải được thực hiện bởi nhân viên y tế có chuyên môn, đã được đào tạo bài bản về kỹ thuật tiêm dưới da, nhằm đảm bảo đưa thuốc đúng vị trí, đúng liều và giảm thiểu nguy cơ tai biến. Trong quá trình tiêm, cần tuân thủ nghiêm ngặt các nguyên tắc vô khuẩn và theo dõi người bệnh sau tiêm để kịp thời phát hiện và xử trí các phản ứng không mong muốn, góp phần nâng cao hiệu quả và độ an toàn của điều trị.

Các tác dụng phụ của Denosumab được chia thành các nhóm như sau:

• Rất phổ biến: Hạ calci máu, khó thở, tiêu chảy, đau cơ, xương và khớp.
• Phổ biến (chung): Khối u ác tính nguyên phát mới, hạ phosphat máu, nhổ răng, tăng tiết mồ hôi, hoại tử xương hàm.
• Hiếm gặp: Phản ứng quá mẫn với thuốc, phản ứng phản vệ, phát ban dạng lichen do thuốc, gãy xương đùi không điển hình, tăng calci huyết sau khi ngừng điều trị ở bệnh nhân u tế bào khổng lồ của xương.
• Không rõ tần suất: Hoại tử xương ống tai ngoài.

Lưu ý chung

Lưu ý chung khi sử dụng Denosumab

• Chỉ sử dụng Denosumab theo đúng chỉ định, liều dùng và khoảng cách liều do bác sĩ quyết định.
• Cần đánh giá và điều chỉnh tình trạng hạ calci máu trước khi khởi trị để giảm nguy cơ biến chứng.
• Đảm bảo bổ sung đầy đủ calci và vitamin D trong suốt quá trình điều trị, trừ khi có chống chỉ định y khoa.
• Theo dõi nồng độ calci huyết định kỳ, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận, rối loạn chuyển hóa xương hoặc có nguy cơ hạ calci máu cao.
• Thận trọng ở bệnh nhân có nguy cơ hoại tử xương hàm, nên khám răng miệng tổng quát và hoàn tất các can thiệp nha khoa cần thiết trước khi bắt đầu dùng thuốc.
• Hạn chế các thủ thuật nha khoa xâm lấn trong thời gian điều trị nếu không thật sự cần thiết.
• Tránh ngừng thuốc đột ngột khi chưa có chỉ định của bác sĩ, do nguy cơ tăng hủy xương hồi ứng và gãy xương, đặc biệt là gãy đốt sống.
• Thận trọng khi dùng đồng thời với corticosteroid toàn thân hoặc các thuốc ức chế miễn dịch, do nguy cơ nhiễm trùng tăng.
• Cần theo dõi sát ở bệnh nhân có tiền sử gãy xương không điển hình hoặc rối loạn chuyển hóa xương.
• Không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ mang thai, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và sau điều trị theo hướng dẫn chuyên môn.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện có rất ít dữ liệu về việc sử dụng Denosumab ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể gây độc tính trên hệ sinh sản, do đó không khuyến cáo sử dụng Denosumab trong thai kỳ. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và ít nhất 5 tháng sau liều cuối. Nguy cơ ảnh hưởng lên thai nhi có thể tăng ở tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba, do kháng thể đơn dòng có khả năng qua nhau thai ngày càng nhiều khi thai kỳ tiến triển.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện chưa xác định được Denosumab có bài tiết vào sữa mẹ hay không, vì vậy không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ bú mẹ. Các dữ liệu từ nghiên cứu trên động vật cho thấy việc ức chế RANKL trong thai kỳ có thể ảnh hưởng đến sự phát triển tuyến vú và khả năng tiết sữa sau sinh. Cần cân nhắc giữa lợi ích của việc nuôi con bằng sữa mẹ và lợi ích điều trị cho người mẹ để quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng Denosumab.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Denosumab không ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng ghi nhận tình trạng quá liều Denosumab. Trong các nghiên cứu lâm sàng, thuốc đã được sử dụng với liều lên đến 180 mg mỗi 4 tuần và 120 mg mỗi tuần trong 3 tuần liên tiếp mà chưa ghi nhận độc tính đặc hiệu liên quan đến quá liều. Tuy nhiên, trong trường hợp nghi ngờ dùng quá liều, người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu lâm sàng và nồng độ calci huyết, đồng thời áp dụng các biện pháp xử trí hỗ trợ phù hợp.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện chưa có biện pháp giải độc đặc hiệu cho Denosumab. Khi nghi ngờ hoặc xảy ra quá liều, người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ về lâm sàng, đặc biệt là nồng độ calci huyết. Việc xử trí chủ yếu mang tính hỗ trợ và triệu chứng, bao gồm bổ sung calci và vitamin D khi cần thiết, cùng với theo dõi các dấu hiệu bất thường để can thiệp kịp thời.

Quên liều và xử trí

Nếu quên một liều, hãy dùng ngay khi nhớ ra. Trường hợp đã gần đến thời điểm dùng liều tiếp theo, bỏ qua liều đã quên và tiếp tục theo lịch bình thường. Không dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên.