Uridine triacetate

Uridine triacetate, trước đây gọi là vistonuridine, là một tiền chất hoạt động bằng đường uống của nucleoside uridine tự nhiên. Nó được sử dụng để điều trị axit niệu di truyền (Xuriden), hoặc để điều trị khẩn cấp quá liều fluorouracil hoặc capecitabine (Vistogard). Nó được cung cấp ở dạng prodrug dưới dạng uridine triacetate vì dạng này cung cấp uridine gấp 4 đến 6 lần vào tuần hoàn hệ thống so với liều uridine bằng nhau. Khi được sử dụng để điều trị hoặc phòng ngừa độc tính liên quan đến fluorouracil và các chất chống dị ứng khác, uridine triacetate được sử dụng cho khả năng cạnh tranh với các chất chuyển hóa 5-fluorouracil (5-FU) để kết hợp vào vật liệu di truyền của các tế bào không gây ung thư. Nó làm giảm độc tính và chết tế bào liên quan đến hai chất trung gian gây độc tế bào: 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP) và 5-fluorouridine triphosphate (FUTP). Thông thường, FdUMP ức chế tổng hợp thymidylate cần thiết cho quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA của thymidine trong khi FUTP kết hợp với RNA dẫn đến các chuỗi bị lỗi. Kết quả là, các chất chuyển hóa này có liên quan đến các tác dụng phụ khó chịu khác nhau như giảm bạch cầu, viêm niêm mạc, tiêu chảy và hội chứng chân bàn tay. Giống như nhiều tác nhân tân sinh khác, các tác dụng phụ này giới hạn liều 5-FU có thể được sử dụng, điều này cũng ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Bằng cách sử dụng trước với uridine (như prodrug uridine triacetate), có thể dùng liều cao hơn 5-FU cho phép cải thiện hiệu quả và giảm tác dụng phụ độc hại [A18578]. Nó cũng có thể được sử dụng như một liệu pháp cứu hộ nếu tác dụng phụ nghiêm trọng xuất hiện trong vòng 96 giờ sau khi bắt đầu điều trị. Uridine triacetate cũng được sử dụng để điều trị acid niệu di truyền orotic, còn được gọi là thiếu hụt uridine monophosphate synthase. Rối loạn chuyển hóa tự phát bẩm sinh hiếm gặp này của quá trình chuyển hóa pyrimidine là do khiếm khuyết của uridine monophosphate synthase (UMPS), một loại enzyme nhị phân xúc tác hai bước cuối cùng của quá trình sinh tổng hợp pyrimidine de novo. Do thiếu hụt UMPS, bệnh nhân bị thiếu hụt pyrimidine nucleotide toàn thân, chiếm phần lớn các triệu chứng của bệnh. Ngoài ra, axit orotic từ con đường pyrimidine de novo không thể chuyển đổi thành UMP được bài tiết qua nước tiểu, chiếm tên chung của rối loạn, axit niệu orotic. Hơn nữa, các tinh thể axit orotic trong nước tiểu có thể gây ra các đợt bệnh niệu quản tắc nghẽn. Khi được sử dụng như prodrug uridine triacetate, uridine có thể được sử dụng bởi tất cả các tế bào để tạo ra nucleotide uridine, bù cho sự thiếu hụt di truyền trong quá trình tổng hợp ở bệnh nhân bị nhiễm axit niệu di truyền. Khi các nucleotide urid nội bào được phục hồi trong phạm vi bình thường, việc sản xuất quá mức axit orotic bị giảm do ức chế phản hồi, do đó bài tiết axit orotic qua nước tiểu cũng bị giảm.

Được bán trên thị trường dưới dạng sản phẩm Xuriden (FDA), uridine triacetate được chỉ định để điều trị bệnh acid niệu di truyền. Được bán trên thị trường dưới dạng sản phẩm Vistogard (FDA), uridine triacetate được chỉ định để điều trị khẩn cấp cho bệnh nhân người lớn và trẻ em trong các tình huống sau: dùng quá liều fluorouracil hoặc capecitabine bất kể sự hiện diện của các triệu chứng; hoặc có biểu hiện khởi phát sớm, nhiễm độc nặng hoặc đe dọa tính mạng ảnh hưởng đến tim mạch hoặc hệ thần kinh trung ương và / hoặc khởi phát sớm, các phản ứng có hại nghiêm trọng khác thường (ví dụ, nhiễm độc đường tiêu hóa và / hoặc giảm bạch cầu trung tính) trong vòng 96 giờ sau khi kết thúc fluorouracil hoặc quản trị capecitabine.

Uridine triacetate là một loại thuốc proid uridine tổng hợp được chuyển đổi thành uridine in vivo. Khi được sử dụng để điều trị hoặc phòng ngừa độc tính liên quan đến fluorouracil và các chất chống dị ứng khác, uridine triacetate được sử dụng cho khả năng cạnh tranh với các chất chuyển hóa 5-fluorouracil (5-FU) để kết hợp vào vật liệu di truyền của các tế bào không gây ung thư. Nó làm giảm độc tính và chết tế bào liên quan đến hai chất trung gian gây độc tế bào: 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP) và 5-fluorouridine triphosphate (FUTP). Bằng cách sử dụng trước uridine (như prodrug uridine triacetate), liều 5-FU cao hơn có thể được cho phép cải thiện hiệu quả và giảm tác dụng phụ độc hại [A18578] như giảm bạch cầu, viêm niêm mạc, tiêu chảy và hội chứng bàn chân . Uridine triacetate cũng được sử dụng để điều trị thay thế trong điều trị axit niệu di truyền orotic, còn được gọi là thiếu uridine monophosphate synthase (UMPS). Do thiếu hụt UMPS, bệnh nhân bị thiếu hụt pyrimidine nucleotide toàn thân, chiếm phần lớn các triệu chứng của bệnh. Ngoài ra, axit orotic từ con đường pyrimidine de novo không thể chuyển đổi thành UMP được bài tiết qua nước tiểu, chiếm tên chung của rối loạn, axit niệu orotic. Hơn nữa, các tinh thể axit orotic trong nước tiểu có thể gây ra các đợt bệnh niệu quản tắc nghẽn. Khi được sử dụng như prodrug uridine triacetate, uridine có thể được sử dụng bởi tất cả các tế bào để tạo ra nucleotide uridine, bù cho sự thiếu hụt di truyền trong quá trình tổng hợp ở bệnh nhân bị nhiễm axit niệu di truyền.

Sau khi uống, uridine triacetate bị khử acetyl bởi các este không đặc hiệu có mặt trên khắp cơ thể, mang lại uridine trong tuần hoàn.