Venetoclax: Thuốc điều trị ung thư tác động vào protein BCL-2

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Venetoclax

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư thuộc nhóm ức chế protein BCL-2.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc được bào chế dưới dạng viên nén bao phim, với các mức hàm lượng thường gặp gồm 10 mg, 50 mg và 100 mg Venetoclax trong mỗi viên.

Venetoclax có thể được sử dụng phối hợp với obinutuzumab hoặc ibrutinib để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL) chưa từng được điều trị trước đó.

Thuốc cũng được chỉ định kết hợp với rituximab trong điều trị bệnh nhân trưởng thành mắc CLL đã trải qua ít nhất một phác đồ điều trị trước đó.

Trong một số trường hợp, Venetoclax có thể được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu để điều trị CLL, bao gồm:

• Bệnh nhân trưởng thành có mất đoạn 17p hoặc đột biến TP53 nhưng không phù hợp với điều trị bằng thuốc ức chế con đường thụ thể tế bào B, hoặc đã không đáp ứng với nhóm thuốc này.
• Bệnh nhân trưởng thành không có mất đoạn 17p hoặc đột biến TP53 nhưng đã thất bại với cả hóa trị miễn dịch và thuốc ức chế con đường thụ thể tế bào B.

Ngoài ra, Venetoclax còn được sử dụng phối hợp với thuốc ức chế methyl hóa hoặc cytarabine liều thấp trong điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp (AML) mới được chẩn đoán ở bệnh nhân trưởng thành không đủ điều kiện để thực hiện hóa trị liệu cường độ cao.

Venetoclax là một chất ức chế mạnh và có tính chọn lọc cao đối với protein BCL-2 - một protein có vai trò ngăn chặn quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào. Sự tăng biểu hiện của BCL-2 thường gặp ở các tế bào bạch cầu lympho mạn tính (CLL) và bạch cầu tủy cấp (AML), góp phần giúp tế bào ung thư tồn tại lâu hơn và làm giảm hiệu quả của hóa trị.

Hoạt chất này gắn trực tiếp vào rãnh liên kết BH3 của BCL-2, từ đó giải phóng các protein thúc đẩy apoptosis mang motif BH3 như BIM. Quá trình này kích hoạt sự thấm của màng ngoài ty thể (MOMP), dẫn đến hoạt hóa hệ caspase và cuối cùng gây ra hiện tượng chết tế bào theo chương trình.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, Venetoclax cho thấy khả năng gây độc tế bào đáng kể đối với các dòng tế bào ung thư có mức biểu hiện BCL-2 cao.

Hấp thu

Sau khi dùng Venetoclax đường uống nhiều lần, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương thường đạt được sau khoảng 5 - 8 giờ. Ở trạng thái ổn định, diện tích dưới đường cong (AUC) của Venetoclax tăng gần tương ứng với liều dùng trong khoảng 150 - 800 mg.

Khi sử dụng trong điều kiện bữa ăn ít chất béo, giá trị Cmax trung bình (± độ lệch chuẩn) của Venetoclax ở trạng thái ổn định đạt khoảng 2,1 ± 1,1 mcg/ml, với AUC24 khoảng 32,8 ± 16,9 mcg•h/ml khi dùng liều 400 mg mỗi ngày một lần. Ở liều 600 mg mỗi ngày một lần, các chỉ số này tăng lên lần lượt khoảng 2,7 ± 1,6 mcg/ml và 45,6 ± 30,6 mcg•h/ml.

Khi dùng Venetoclax cùng bữa ăn ít chất béo, nồng độ thuốc trong cơ thể có thể tăng khoảng 3,4 lần so với khi uống lúc đói. Nếu sử dụng cùng bữa ăn nhiều chất béo, mức tăng này có thể đạt khoảng 5,1 - 5,3 lần. Vì vậy, để cải thiện khả năng hấp thu và đảm bảo hiệu quả điều trị, Venetoclax nên được uống cùng với bữa ăn.

Phân bố

Venetoclax có khả năng gắn kết rất mạnh với protein huyết tương. Trong khoảng nồng độ từ 1 - 30 micromolar (0,87 - 26 mcg/ml), tỷ lệ thuốc ở dạng tự do trong huyết tương dưới 0,01%, cho thấy phần lớn hoạt chất tồn tại ở dạng liên kết với protein.

Tỷ lệ phân bố giữa máu toàn phần và huyết tương của Venetoclax trung bình khoảng 0,57. Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (Vdss/F) được ước tính trong quần thể bệnh nhân vào khoảng 256 - 321 L, phản ánh khả năng phân bố rộng của thuốc trong cơ thể.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro (trong ống nghiệm) cho thấy Venetoclax được chuyển hóa chủ yếu thông qua hệ enzym cytochrome P450 CYP3A4. Trong huyết tương, M27 được xác định là chất chuyển hóa chính của hoạt chất này. Tuy nhiên, các thử nghiệm trong ống nghiệm cho thấy khả năng ức chế BCL-2 của M27 thấp hơn ít nhất 58 lần so với Venetoclax.

Thải trừ

Ước tính thời gian bán thải pha cuối của Venetoclax trong quần thể khoảng 26 giờ. Hoạt chất này chỉ tích lũy ở mức rất thấp trong cơ thể, với tỷ lệ tích lũy dao động từ 1,30 đến 1,44.

Trong một nghiên cứu sử dụng liều uống đơn 200 mg Venetoclax được đánh dấu phóng xạ [14C] ở người khỏe mạnh, hơn 99,9% lượng thuốc được thu hồi trong phân, trong khi dưới 0,1% được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 9 ngày. Venetoclax ở dạng không chuyển hóa chiếm khoảng 20,8% tổng liều phóng xạ được thải qua phân. Các dữ liệu cho thấy dược động học của Venetoclax ổn định và không thay đổi theo thời gian sử dụng.

Venetoclax có thể tương tác với nhiều thuốc khác thông qua các hệ enzym chuyển hóa và các protein vận chuyển thuốc trong cơ thể. Những tương tác này có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ Venetoclax trong huyết tương, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị hoặc làm tăng nguy cơ độc tính.

• Chất ức chế CYP3A: Venetoclax được chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP3A, do đó các thuốc ức chế enzym này có thể làm tăng đáng kể nồng độ Venetoclax trong máu. Vì vậy, khi cần dùng cùng các thuốc ức chế CYP3A mạnh hoặc trung bình như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole hoặc verapamil, cần điều chỉnh liều Venetoclax và theo dõi chặt chẽ dấu hiệu độc tính. Ngoài ra, người bệnh nên tránh sử dụng bưởi, cam Seville và khế trong thời gian điều trị vì chúng có thể ức chế CYP3A và làm tăng nồng độ thuốc.
• Chất ức chế P-gp và BCRP: Venetoclax là chất nền của các protein vận chuyển P-gp và BCRP. Khi dùng chung với các chất ức chế các hệ vận chuyển này, nồng độ thuốc có thể tăng. Vì vậy, nên tránh phối hợp trong giai đoạn khởi đầu hoặc giai đoạn điều chỉnh liều, nếu bắt buộc phải dùng, cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu độc tính.
• Chất cảm ứng CYP3A: Các thuốc cảm ứng CYP3A có thể làm giảm nồng độ Venetoclax trong máu và làm giảm hiệu quả điều trị. Do đó cần tránh phối hợp với các chất cảm ứng mạnh như carbamazepine, phenytoin, rifampicin hoặc các chất cảm ứng trung bình như bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin. Các chế phẩm chứa Hypericum perforatum (St. John’s wort) chống chỉ định trong quá trình điều trị vì có thể làm giảm hiệu quả của thuốc.
• Azithromycin: Khi dùng cùng azithromycin, nồng độ Cmax của Venetoclax giảm khoảng 25% và AUC giảm 35%. Tuy nhiên, khi sử dụng azithromycin trong thời gian ngắn, không cần điều chỉnh liều Venetoclax.
• Chất gắn acid mật: Các thuốc gắn acid mật có thể làm giảm hấp thu Venetoclax. Nếu cần dùng đồng thời, nên uống Venetoclax ít nhất 4 - 6 giờ sau thuốc gắn acid mật để hạn chế nguy cơ tương tác.
• Warfarin: Dùng đồng thời Venetoclax với warfarin có thể làm tăng Cmax và AUC của R-warfarin và S-warfarin khoảng 18 - 28%. Vì vậy cần theo dõi chặt chẽ chỉ số INR ở những bệnh nhân đang sử dụng warfarin.
• Các chất nền của P-gp, BCRP và OATP1B1: Venetoclax có thể ức chế các protein vận chuyển P-gp, BCRP và OATP1B1. Khi dùng cùng digoxin, Cmax của digoxin tăng khoảng 35% và AUC tăng 9%. Do đó nên tránh phối hợp với các thuốc có chỉ số điều trị hẹp là chất nền của P-gp hoặc BCRP như digoxin, dabigatran, everolimus hoặc sirolimus. Nếu cần dùng đồng thời, nên tách thời gian uống thuốc càng xa càng tốt để giảm nguy cơ tương tác. Đối với các statin (chất nền của OATP), cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ liên quan đến statin trong quá trình điều trị.

Venetoclax chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc được liệt kê.
• Ở bệnh nhân mắc CLL (bạch cầu lympho mạn tính), không được sử dụng đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A trong giai đoạn bắt đầu điều trị và trong thời kỳ điều chỉnh liều.
• Không sử dụng đồng thời với các chế phẩm có chứa cây Hypericum perforatum (St. John’s wort) do nguy cơ làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Việc điều trị bằng Venetoclax cần được khởi đầu và theo dõi bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư, do thuốc có nguy cơ gây hội chứng ly giải khối u (TLS), đặc biệt trong giai đoạn tăng liều ban đầu.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL)

Venetoclax được bắt đầu với liều 20 mg uống một lần mỗi ngày, sau đó tăng liều dần trong 5 tuần nhằm giảm nguy cơ TLS:

• Tuần 1: 20 mg/ngày;
• Tuần 2: 50 mg/ngày;
• Tuần 3: 100 mg/ngày;
• Tuần 4: 200 mg/ngày;
• Tuần 5: 400 mg/ngày.

Sau khi hoàn tất giai đoạn tăng liều, liều duy trì khuyến cáo là 400 mg/ngày. Thời gian điều trị và phác đồ phối hợp có thể thay đổi tùy theo thuốc sử dụng kèm, chẳng hạn như obinutuzumab, rituximab hoặc ibrutinib. Điều trị thường được duy trì cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không còn dung nạp thuốc.

Bạch cầu tủy cấp tính (AML)

Liều Venetoclax phụ thuộc vào thuốc phối hợp và được tăng liều trong những ngày đầu điều trị:

• Ngày 1: 100 mg/ngày;
• Ngày 2: 200 mg/ngày;
• Ngày 3: 400 mg/ngày;
• Từ ngày 4 trở đi, liều Venetoclax là 400 mg/ngày khi dùng phối hợp với azacitidine hoặc decitabine, và 600 mg/ngày khi dùng phối hợp với cytarabine liều thấp.

Venetoclax thường được sử dụng cùng thuốc ức chế methyl hóa (azacitidine hoặc decitabine) hoặc cytarabine liều thấp trong các chu kỳ 28 ngày và tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được.

Trong quá trình điều trị, có thể tạm ngừng thuốc khi cần để xử trí tác dụng không mong muốn hoặc khi cần phục hồi số lượng tế bào máu.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Venetoclax ở trẻ em dưới 18 tuổi hiện vẫn chưa được xác định.

Cách dùng

Venetoclax dạng viên nén bao phim được sử dụng đường uống. Người bệnh cần nuốt nguyên viên thuốc với nước vào cùng một thời điểm mỗi ngày và dùng cùng bữa ăn để tránh làm giảm hiệu quả điều trị. Không được nhai, nghiền hoặc bẻ viên thuốc trước khi nuốt.

Trong giai đoạn tăng liều, nên dùng Venetoclax vào buổi sáng để thuận tiện cho việc theo dõi các xét nghiệm cần thiết.

Trong thời gian điều trị, cần tránh sử dụng bưởi, cam Seville và khế (carambola) vì các thực phẩm này có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa của thuốc.

Tác dụng phụ rất thường gặp: Các tác dụng không mong muốn rất thường gặp khi sử dụng Venetoclax bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phổi, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm bạch cầu lympho, tăng kali máu, tăng phosphat máu, hạ canxi máu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, táo bón và mệt mỏi.

Tác dụng phụ thường gặp: Một số tác dụng phụ thường gặp có thể xuất hiện trong quá trình điều trị gồm nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường tiết niệu, giảm bạch cầu trung tính kèm sốt, hội chứng ly giải khối u, tăng acid uric máu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, mệt mỏi và tăng nồng độ creatinine trong máu.

Tác dụng phụ hiếm gặp: Các phản ứng bất lợi hiếm gặp được ghi nhận bao gồm tăng nồng độ creatinine trong máu.

Lưu ý chung

Trong quá trình sử dụng Venetoclax, người bệnh và nhân viên y tế cần lưu ý một số vấn đề quan trọng sau để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn:

• Thuốc cần được chỉ định và theo dõi bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.
• Cần tuân thủ đúng lịch trình tăng liều, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị để giảm nguy cơ hội chứng ly giải khối u (TLS).
• Trước khi bắt đầu điều trị và trong quá trình tăng liều, cần theo dõi các xét nghiệm sinh hóa máu như kali, acid uric, phosphat, calci và creatinine.
• Người bệnh nên uống đủ nước và có thể được sử dụng thuốc hạ acid uric dự phòng theo chỉ định của bác sĩ.
• Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến enzym CYP3A vì có thể làm thay đổi nồng độ Venetoclax trong máu.
• Tránh sử dụng bưởi, cam Seville và khế trong thời gian điều trị vì có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa của thuốc.
• Nếu xuất hiện các dấu hiệu bất thường như sốt, mệt mỏi nhiều, khó thở, buồn nôn, rối loạn nhịp tim hoặc thay đổi nước tiểu, cần thông báo ngay cho bác sĩ để được đánh giá và xử trí kịp thời.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Dựa trên các nghiên cứu độc tính sinh sản trên động vật, Venetoclax có khả năng gây hại cho thai nhi khi sử dụng trong thời kỳ mang thai. Hiện chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng được kiểm soát tốt về việc dùng thuốc ở phụ nữ mang thai, tuy nhiên các nghiên cứu tiền lâm sàng đã ghi nhận độc tính đối với phôi và hệ sinh sản. Vì vậy, không nên sử dụng Venetoclax trong thời kỳ mang thai. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện chưa xác định được Venetoclax hoặc các chất chuyển hóa của thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, nguy cơ ảnh hưởng đến trẻ bú mẹ không thể loại trừ. Do đó, phụ nữ cần ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng Venetoclax.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Venetoclax không ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng rất ít đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, một số bệnh nhân trong quá trình điều trị có thể gặp mệt mỏi hoặc chóng mặt. Vì vậy, cần cân nhắc các triệu chứng này khi đánh giá khả năng thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi quá liều Venetoclax, nguy cơ xuất hiện các biểu hiện độc tính tăng lên, đặc biệt là hội chứng ly giải khối u do các tế bào ung thư bị phá hủy nhanh chóng và giải phóng nhiều chất vào máu. Người bệnh có thể gặp các triệu chứng như sốt, ớn lạnh, buồn nôn, nôn, mệt mỏi bất thường, đau cơ hoặc khớp, đau hoặc chướng bụng, khó thở, chóng mặt, lú lẫn, rối loạn nhịp tim, co giật hoặc nước tiểu sẫm màu. Tình trạng này có thể kèm theo rối loạn điện giải trong máu như tăng kali, tăng acid uric hoặc tăng phosphat, từ đó gây ảnh hưởng đến chức năng thận và tim mạch nếu không được xử trí kịp thời.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Venetoclax. Khi xảy ra quá liều, người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ và điều trị hỗ trợ phù hợp.

Trong giai đoạn tăng liều, nếu nghi ngờ quá liều cần tạm ngừng sử dụng thuốc và theo dõi cẩn thận các dấu hiệu của hội chứng ly giải khối u (TLS) như sốt, ớn lạnh, buồn nôn, nôn, lú lẫn, khó thở, co giật, rối loạn nhịp tim, nước tiểu sẫm màu hoặc đục, mệt mỏi bất thường, đau cơ hoặc khớp, đau hoặc chướng bụng. Đồng thời cần theo dõi thêm các biểu hiện độc tính khác để xử trí kịp thời.

Quên liều và xử trí

Người bệnh nên uống Venetoclax vào cùng một thời điểm mỗi ngày để duy trì hiệu quả điều trị. Nếu quên một liều và thời gian trễ dưới 8 giờ, hãy uống ngay liều đã quên, sau đó tiếp tục dùng liều kế tiếp theo lịch bình thường. Nếu đã quá 8 giờ kể từ thời điểm cần dùng thuốc, bỏ qua liều đã quên và dùng liều tiếp theo vào thời gian dùng thuốc như thường lệ.