Paclitaxel: Thuốc chống ung thư, thuộc nhóm taxan

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Paclitaxel.

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, thuộc nhóm taxan.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ thủy tinh 5 ml; 16,7 ml; 25 ml và 50 ml dung dịch đậm đặc 6 mg/ml để pha dịch truyền tĩnh mạch.

Paclitaxel được sử dụng ở 2 dạng công thức: Paclitaxel thông thường (trong dung dịch khan, không chứa nước) và dạng paclitaxel liên kết với albumin.

Điều trị ung thư buồng trứng di căn khi các biện pháp điều trị thông thường bằng các anthracyclin và platin đã thất bại hay bị chống chỉ định.

Paclitaxel được sử dụng kết hợp với doxorubicin trong điều trị bổ trợ là phác đồ được lựa chọn hàng đầu trong điều trị ung thư vú di căn. Điều trị ung thư vú di căn khi liệu pháp thông thường với các anthracyclin đã thất bại hoặc ung thư vú tái phát trong thời gian 6 tháng sau điều trị bổ trợ.

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư Kaposi liên quan đến AIDS.

Paclitaxel, hoạt chất có trong vỏ cây thông đỏ Taxus brevifolia, là một thuốc chống ung thư. Paclitaxel làm tăng quá trình trùng hợp các dime tubulin tạo thành các ống vi thể và làm ổn định các ống vi thể sẵn có do ức chế quá trình giải trùng hợp. Do đó, ức chế sự tái cấu trúc bình thường của mạng ống vi thể rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào và cả với hoạt động của ty lạp thể. Paclitaxel cũng gây tạo thành các cấu trúc bất thường trong các ống vi thể trong quá trình phân bào, kết quả là phá vỡ các nhiễm sắc thể.

Hấp thu

Nồng độ thuốc trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều được truyền vào tĩnh mạch và giảm theo mô hình 2 pha. 

Phân bố

Thuốc phân bố rộng vào các mô và dịch cơ thể, có thể bị ảnh hưởng bởi liều và thời gian truyền. Tỷ lệ gắn với protein là 89% đến 98% và không bị thay đổi khi dùng cùng với cimetidin, ranitidin, dexamethason hoặc diphenhydramin. 

Chuyển hóa

Paclitaxel được chuyển hóa tại gan thông qua cytochrom P450; isoenzym CYP2C8 và CYP3A4, và tạo ra chất chuyển hóa chủ yếu là 6α-hydroxypaclitaxel. 

Thải trừ

Sau khi truyền tĩnh mạch, có khoảng 2 - 13% lượng thuốc được thải qua nước tiểu dưới dạng ban đầu; như vậy là ngoài thận còn có những đường đào thải khác (đào thải qua phân ~ 70%, trong đó 5% là dạng chưa chuyển hóa).

Tương tác với các thuốc khác

Cisplatin (thường được dùng sau paclitaxel) nếu dùng trước sẽ làm giảm sự đào thải paclitaxel qua thận từ 20 đến 25%, và làm tăng sự ức chế tủy xương. Dùng paclitaxel với doxorubicin sẽ làm tăng nồng độ trong máu của doxorubicin, tăng hiệu quả chống ung thư nhưng cũng làm tăng tác dụng không mong muốn trên tim.

Trên in vitro, ketoconazol, verapamil, diazepam, quinidin, dexamethason, cyclosporin, teniposid, etoposid, và vincristin, các chất ức chế protease ức chế sự chuyển hóa và thải trừ của paclitaxel.

Ngược lại, các thuốc cảm ứng cytochrom P450 hoặc isoenzym CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 sẽ làm giảm nồng độ của paclitaxel trong máu, như các thuốc chống co giật phenobarbital, phenytoin.

Không dùng cho người bệnh quá mẫn với paclitaxel hay với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm, đặc biệt là quá mẫn với dầu cremophor EL. Chú ý là người bệnh thường quá mẫn không ít thì nhiều với dầu cremophor EL.

Không dùng cho người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính < 1500/mm3 (1,5 x 109/lít) hoặc có biểu hiện rõ bệnh lý thần kinh vận động.

Người mang thai hay đang cho con bú.

Người lớn

Việc điều trị phải được tiến hành bởi thầy thuốc có kinh nghiệm về hóa trị liệu chống ung thư.

Điều trị trước khi sử dụng paclitaxel:

Trước khi tiêm truyền paclitaxel, sử dụng dexamethason, liều 20 mg đường uống (trước 12 giờ và 6 giờ) hoặc tiêm truyền tĩnh mạch (14 giờ và 7 giờ). Khuyến cáo sử dụng diphenhydramin (50 mg tiêm tĩnh mạch, 30 - 60 phút trước khi dùng thuốc) và cimetidin, famotidin, ranitidin.

Không cần sử dụng các thuốc khác để phòng các phản ứng quá mẫn trước khi sử dụng paclitaxel dạng liên kết với albumin.

Ung thư buồng trứng:

Phác đồ lựa chọn hàng đầu để điều trị ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển

• Khi phối hợp cisplatin để điều trị khởi đầu ung thư buồng trứng tiến triển, có 2 phác đồ có paclitaxel được khuyến cáo. Cần quan tâm đến độc tính khi chọn phác đồ thích hợp cho bệnh nhân. Một phác đồ dùng paclitaxel 175 mg/m2 (diện tích cơ thể) truyền tĩnh mạch 3 giờ, sau đó truyền tĩnh mạch cisplatin 75 mg/m2, cách 3  tuần một đợt. Một phác đồ khác dùng paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch 24 giờ, sau đó truyền tĩnh mạch cisplatin 75 mg/m2, cách 3 tuần một đợt.

Phác đồ lựa chọn hàng hai hoặc điều trị kế tiếp đối với ung thư buồng trứng tiến triển

• Dùng đơn trị liệu ở bệnh nhân ung thư buồng trứng di căn không đáp ứng với pháp đồ lựa chọn hàng đầu hoặc hóa trị liệu kế tiếp, phác đồ khuyên dùng paclitaxel là 135 hoặc 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ và cách 3 tuần nhắc lại nếu dung nạp được. Liều tối ưu của paclitaxel chưa xác định được đối với quần thể bệnh nhân này.

Ung thư vú:

Điều trị hỗ trợ ung thư vú có hạch

• Dùng paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, cách 3  tuần một đợt, dùng 4 đợt, sau khi đã hoàn tất dùng doxorubicin trong phác đồ phối hợp. Đã thử nghiệm trên rất nhiều bệnh nhân dùng 4 đợt doxorubicin và cyclophosphamid, sau đó điều trị bổ trợ bằng paclitaxel.

Pháp đồ lựa chọn hàng hai điều trị ung thư vú tiến triển 

• Paclitaxel thông thường: Đối với ung thư vú di căn đã trơ với dùng hóa trị liệu hoặc ung thư vú tái phát trong vòng 6 tháng sau khi điều trị hỗ trợ, dùng paclitaxel thông thường 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, cách 3 tuần một lần.
• Paclitaxel liên kết albumin: Đối với ung thư vú di căn đã trơ với hóa trị liệu phối hợp hoặc ung thư vú tái phát trong vòng 6 tháng sau khi điều trị bổ trợ, dùng paclitaxel liên kết albumin truyền tĩnh mạch trong 30 phút, cách 3 tuần một lần.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ:

Khi dùng phối hợp với cisplatin để điều trị khởi đầu ung thư phổi không tế bào nhỏ ở bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị, phác đồ khuyến cáo là paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ, sau đó truyền tĩnh mạch cisplatin 75 mg/m2, cách 3 tuần một đợt. Một phác đồ khác, paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, sau đó truyền cisplatin 80 mg/m2, cách 3 tuần một đợt cũng đã được dùng cho bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Sarcom Kaposi có liên quan đến AIDS:

Đối với bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển, chỉ được bắt đầu dùng paclitaxel nếu bạch cầu trung tính ít nhất là 1000/mm3.

Đối với bệnh nhân bị sarcom Kaposi có liên quan đến AIDS không đáp ứng với phác đồ lựa chọn hàng đầu hoặc hóa trị liệu kế tiếp, có 2 phác đồ với paclitaxel được khuyến cáo. Một phác đồ dùng paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ cách 3 tuần một lần. Một phác đồ khác dùng paclitaxel 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, cách 2 tuần một lần. Các phác đồ này có mức liều là 45 và 50 mg/m2 mỗi tuần. Mức liều của paclitaxel có thể giảm trong trường hợp bệnh nhân bị suy gan.

Ở người bệnh có số lượng bạch cầu hạt bị giảm nặng (dưới 0,5 x 109/lít) (500/mm3) trong quá trình điều trị dài bằng paclitaxel thì nên giảm 20% liều dùng, với paclitaxel liên kết albumin, liều có thể giảm xuống 180 mg/m2. Đợt điều trị nhắc lại paclitaxel chỉ tiến hành khi số lượng bạch cầu hạt ≥ 1500 tế bào/mm3 và số lượng tiểu cầu ≥ 100000 tế bào/mm3. Với bệnh nhân bị nhiễm HIV, chu kỳ sử dụng paclitaxel chỉ nhắc lại khi số lượng bạch cầu hạt đạt ít nhất 1000/mm3.

Việc pha thuốc để truyền tĩnh mạch phải do người có kinh nghiệm tiến hành tại một phòng thích hợp. 

Tiêm màng bụng: Tiêm truyền trong khoảng 1 đến 2 giờ.

Thường gặp

Các phản ứng quá mẫn (ở mức độ nghiêm trọng > 2%) như sung huyết, ngoại ban, kém ăn, phù ngoại vi.

Bệnh thần kinh ngoại vi.

Suy tủy, giảm nặng bạch cầu trung tính, tới dưới 500/mm3 (14 - 75%), giảm tiểu cầu (17 - 52%), thiếu máu với Hb < 80 g/lít (16 - 22%) trong đó 6% có thể chuyển thành thiếu máu nặng. Hạ huyết áp không biểu hiện triệu chứng (4 - 12%), nhịp tim chậm không biểu hiện triệu chứng (3%), rối loạn điện tâm đồ (14 - 23%).

Buồn nôn, nôn (52 - 88%), tiêu chảy (khoảng 38%), viêm niêm mạc (20%), táo bón (18%), tắc ruột (4%).

Rụng tóc (> 90%), kích ứng tại nơi truyền thuốc (13%).

Tăng transaminase huyết thanh lên tới hơn 5 lần so với bình thường (5%), tăng photphatase kiềm lên hơn 5 lần (5%) và tăng mạnh bilirubin huyết thanh (1%).

Đau cơ, đau khớp (60%) trong đó 12% trường hợp rất nặng.

Nhiễm khuẩn (12 - 30%).

Ít gặp

Các phản ứng quá mẫn, như hạ huyết áp, phù mạch, khó thở, nổi mày đay toàn thân.

Blốc nhĩ - thất, ngất, hạ huyết áp kèm hẹp động mạch vành.

Hiếm gặp

Chưa có báo cáo.

Lưu ý chung

Paclitaxel được khuyến cáo không sử dụng trong trường hợp transaminase tăng 10 lần so với giá trị giới hạn trên người bình thường, hoặc bilirubin > 7,5 mg/100 ml hoặc 5 lần so với giới hạn trên của người bình thường.

Sử dụng thận trọng ở người bệnh có bệnh tim, có tiền sử mắc bệnh thần kinh ngoại vi (do hóa trị liệu hoặc bệnh thần kinh do đái tháo đường).

Trong chế phẩm có chứa tá dược cremophor EL, chất này có nhiều khả năng gây ra các đáp ứng kiểu phản vệ do làm giải phóng nhiều histamin ở người quá mẫn với cremophor EL. Do đó, cần dùng thuốc dự phòng quá mẫn trước khi điều trị và cần chuẩn bị sẵn sàng để đối phó với các đáp ứng phản vệ.

Khi tiêm truyền lần lượt nhiều thuốc, các dẫn xuất của taxan (paclitaxel, docetaxel) nên dùng trước các dẫn xuất của platin để giảm nguy cơ suy tủy.

Những người già thường tăng nguy cơ bị độc tính (bệnh thần kinh, giảm bạch cầu hạt).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Theo nguyên tắc chung, không được dùng hóa trị liệu để điều trị ung thư trong khi mang thai, nhất là trong 3 tháng đầu. Paclitaxel độc đối với phôi và bào thai và làm giảm khả năng sinh sản của chuột cống.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Tránh dùng paclitaxel khi đang nuôi con bú hoặc phải ngừng nuôi con bằng sữa mẹ nếu phải dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Paclitaxel có thể gây ra các phản ứng phụ như mệt mỏi (rất phổ biến) và chóng mặt (phổ biến) có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Paclitaxel và xử trí

Quá liều và độc tính

Ức chế tủy xương, viêm niêm mạc và bệnh thần kinh ngoại vi.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc cho quá liều paclitaxel. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ.

Quên liều và xử trí

Thuốc cần được dùng dưới sự giám sát của nhân viên y tế.