Thuốc Imbruvica Janssen điều trị u lympho tế bào vỏ, bạch cầu mạn tính dòng lympho (90 viên)

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Imbruvica chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.
• Sử dụng các chế phẩm chứa cỏ St. John bị chống chỉ định ở những bệnh nhân điều trị với Imbruvica.

Thận trọng khi sử dụng

Biến cố liên quan đến chảy máu

Đã có báo cáo biến cố xuất huyết ở bệnh nhân điều trị Imbruvica có hoặc không có giảm tiểu cầu, bao gồm các biến cố xuất huyết nhỏ như thâm tím, chảy máu mũi và đốm xuất huyết; và các biến cố xuất huyết lớn, đôi khi tử vong, bao gồm chảy máu đường tiêu hóa, xuất huyết nội sọ và tiểu máu.

Bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu pha 2 và 3 của Imbruvica nếu họ cần dùng warfarin hoặc các thuốc đối kháng vitamin K khác. Không nên sử dụng warfarin hoặc các thuốc đối kháng vitamin K khác cùng với Imbruvica. Nên tránh thực phẩm bổ sung như chế phẩm dầu cá và vitamin E. Sử dụng Imbruvica ở bệnh nhân cần thuốc chống đông máu hoặc các thuốc ức chế chức năng tiểu cầu có thể gây tăng nguy cơ chảy máu, cần thận trọng đặc biệt nếu có sử dụng trị liệu chống đông.

Nên ngừng điều trị Imbruvica ít nhất 3 đến 7 ngày trước và sau phẫu thuật tùy thuộc loại phẫu thuật và nguy cơ chảy máu.

Chưa biết đầy đủ cơ chế của các biến cố liên quan tới chảy máu. Bệnh nhân tạng chảy máu bẩm sinh không tham gia nghiên cứu.

Ngưng tập bạch cầu (leukostasis)

Đã có báo cáo ngưng tập bạch cầu ở bệnh nhân điều trị với Imbruvica. Số lượng lớn tế bào lympo trong tuần hoàn (> 400.000/mcL) có thể làm tăng nguy cơ. Cân nhắc tạm ngừng Imbruvica. Nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và chỉ định chăm sóc hỗ trợ bao gồm bù nước và/hoặc giảm số lượng tế bào.

Nhiễm trùng

Nhiễm trùng (bao gồm nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu trung tính, nhiễm khuẩn, virus hoặc nấm) đã gặp ở bệnh nhân điều trị với Imbruvica. Một vài trường hợp nhiễm trùng này cần nhập viện và tử vong. Phần lớn bệnh nhân bị nhiễm trùng gây tử vong cũng có giảm bạch cầu trung tính. Cần theo dõi bệnh nhân về sốt, giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng và nên điều trị chống nhiễm trùng thích hợp nếu cần. Lưu ý dự phòng theo cách chăm sóc chuẩn cho những bệnh nhân tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội.

Đã có báo cáo về các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (Cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy – PML) bao gồm các ca tử vong sau khi sử dụng ibrutinib trong bối cảnh có điều trị trước đó hoặc đồng thời với liệu pháp ức chế miễn dịch. Bác sĩ nên nghĩ đến PML trong chẩn đoán phân biệt ở những bệnh nhân có các dấu hiệu hoặc triệu chứng mới hoặc xấu đi của bệnh lý thần kinh, nhận thức hoặc hành vi. Nếu nghi ngờ PML thì cần đánh giá chẩn đoán thích hợp và ngừng điều trị cho đến khi loại trừ PML. Nếu có nghi ngờ nên giới thiệu đến khám bác sĩ chuyên khoa thần kinh và tiến hành chẩn đoán PML thích hợp bao gồm chụp MRI mà thường ưa chọn MRI với độ tương phản, xét nghiệm DNA virus JC trong dịch não tủy và đánh giá về mặt thần kinh lặp lại.

Giảm tế bào máu: Giảm tế bào máu do điều trị độ 3 hoặc 4 (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu) đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với Imbruvica. Theo dõi công thức máu toàn bộ mỗi tháng.

Bệnh phổi kẽ (Interstitial Lung Disease- ILD): Đã có báo cáo ILD ở bệnh nhân điều trị với Imbruvica. Theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng phổi chỉ điểm ILD. Nếu xuất hiện triệu chứng, ngừng Imbruvica và kiểm soát ILD thích hợp. Nếu triệu chứng dai dẳng, cân nhắc nguy cơ và lợi ích của điều trị Imbruvica và tuân thủ hướng dẫn hiệu chỉnh liều.

Loạn nhịp tim

Đã có báo cáo các trường hợp rung nhĩ, cuồng nhĩ và loạn nhịp nhanh thất ở bệnh nhân điều trị với Imbruvica. Rung nhĩ và cuồng nhĩ được báo cáo chủ yếu ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ về tim, tăng huyết áp, nhiễm trùng cấp, và có tiền sử rung nhĩ. Theo dõi định kỳ trên lâm sàng biểu hiện của loạn nhịp tim ở tất cả bệnh nhân. Bệnh nhân có triệu chứng loạn nhịp hoặc khởi phát mới của triệu chứng khó thở, choáng váng hoặc ngất thì nên được đánh giá lâm sàng và nếu cần nên làm điện tâm đồ (ECG).

Bệnh nhân có dấu hiệu và/hoặc triệu chứng của loạn nhịp nhanh thất thì nên tạm ngừng Imbruvica và cần đánh giá lâm sàng đầy đủ lợi ích/nguy cơ trước khi tái điều trị.

Bệnh nhân đã có bị rung nhĩ trước đó cần điều trị chống đông thì nên cân nhắc lựa chọn trị liệu khác thay thế Imbruvica. Nếu bệnh nhân xuất hiện rung nhĩ khi điều trị với Imbruvica thì nên tiến hành đánh giá toàn bộ nguy cơ bệnh lý thuyên tắc huyết khối. Nếu bệnh nhân có nguy cơ cao và khi không phù hợp với liệu pháp thay thế Imbruvica khác thì cân nhắc điều trị kiểm soát chặt chẽ với thuốc chống đông.

Hội chứng ly giải khối u: Hội chứng ly giải khối u được báo cáo khi điều trị với Imbruvica. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là người bị gánh nặng khối u cao (high tumour burden) trước khi điều trị. Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và thận trọng thích hợp.

Ung thư da không hắc tố: Ung thư da không hắc tố được báo cáo một cách thường xuyên ở những bệnh nhân được điều trị với Imbruvica hơn là những bệnh nhân được điều trị với các thuốc chứng trong các nghiên cứu gộp so sánh ngẫu nhiên pha 3. Theo dõi biểu hiện ung thư da không hắc tố trên bệnh nhân dùng Imbruvica.

Tái hoạt động virus: Đã có báo cáo tái hoạt viêm gan B ở bệnh nhân dùng Imbruvica. Cần xác định tình trạng virus viêm gan B (HBV) trước khi bắt đầu điều trị với Imbruvica. Khuyến cáo tư vấn bác sĩ có kinh nghiệm điều trị điều trị viêm gan B ở bệnh nhân có xét nghiệm HBV dương tính. Nếu bệnh nhân có huyết thanh viêm gan B dương tính, cần tư vấn chuyên gia bệnh gan trước khi bắt đầu điều trị và bệnh nhân nên được theo dõi và kiểm soát theo tiêu chuẩn y khoa tại địa phương để phòng ngừa tái hoạt viêm gan B.

Tương tác thuốc – thuốc: Sử dụng các thuốc ức chế CYP3A4 trung bình hoặc mạnh đồng thời với Imbruvica có thể gây tăng nồng độ ibrutinib và hậu quả là nguy cơ độc tính cao hơn. Ngược lại, sử dụng các thuốc cảm ứng CYP3A4 có thể gây giảm nồng độ Imbruvica và hậu quả là nguy cơ thiếu hiệu quả điều trị. Do đó, nếu có thể, nên tránh sử dụng Imbruvica đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 và thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh hoặc trung bình và nên cân nhắc điều trị đồng thời chỉ khi lợi ích vượt trội rõ ràng so với nguy cơ tiềm ẩn. Nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về các dấu hiệu độc tính của Imbruvica nếu phải sử dụng thuốc ức chế CYP3A4 (xem Liều lượng và cách dùng và Tương tác). Nếu phải dùng thuốc cảm ứng CYP3A4, theo dõi bệnh nhân chặt chẽ các dấu hiệu thiếu hiệu quả điều trị với Imbruvica.

Phụ nữ có khả năng sinh sản

Phụ nữ có khả năng sinh sản phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả cao trong thời gian dùng Imbruvica (xem Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Đã có báo cáo mệt mỏi, chóng mặt và ngất ở một vài bệnh nhân dùng IMBRUVICA và cần cân nhắc khi đánh giá khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của bệnh nhân.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai:

Không sử dụng IMBRUVICA cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai. Không có dữ liệu về việc sử dụng IMBRUVICA cho phụ nữ mang thai. Nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên khả năng sinh sản (xem An toàn tiền lâm sàng).

Phụ nữ có khả năng sinh sản/tránh thai ở phụ nữ:

Dựa trên các phát hiện ở động vật, IMBRUVICA có thể gây hại cho phôi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Phụ nữ nên tránh mang thai khi dùng IMBRUVICA và đến 3 tháng sau khi kết thúc điều trị. Do đó, phụ nữ có khả năng sinh sản phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả cao khi dùng IMBRUVICA và đến 3 tháng sau khi kết thúc điều trị. Cho đến nay chưa rõ liệu ibrutinib có làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai nội tiết hay không, và do đó phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai nội tiết nên dùng thêm phương pháp màng ngăn.

Khả năng sinh sản:

Không quan sát thấy tác động trên khả năng sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái khi dùng liều nghiên cứu tối đa đến 100 mg/kg/ngày (liều tương đương ở người 16 mg/kg/ngày) (xem An toàn tiền lâm sàng). Không có dữ liệu về ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của ibrutinib trên người.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa rõ liệu ibrutinib hoặc chất chuyển hóa của nó có bài tiết vào sữa người mẹ hay không. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với IMBRUVICA.

Tương tác thuốc

Ibrutinib được chuyển hóa chủ yếu bởi enzyme 3A4 của cytochrome P450 (CYP3A4).

Các thuốc làm tăng nồng độ ibrutinib trong huyết tương

Sử dụng Ibrutinib cùng với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh hoặc trung bình có thể gây tăng nồng độ ibrutinib và nên tránh dùng cùng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh.

Thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Sử dụng đồng thời với ketoconazole, là một chất ức chế CYP3A4 mạnh, trên 18 đối tượng khỏe mạnh lúc đói đã thấy nồng độ ibrutinib (Cmax và AUC) tăng tương ứng 29 và 24 lần. Mô phỏng điều kiện lúc đói cho thấy chất ức chế CYP3A4 mạnh, clarithromycin, có thể gây tăng AUC của ibrutinib bởi yếu tố 14. Những bệnh nhân bị u ác tính tế bào B đang dùng Ibrutinib cùng thức ăn, sử dụng đồng thời chất ức chế CYP3A4 mạnh voriconazole gây tăng Cmax 6,7 lần và AUC 5,7 lần. Nên tránh dùng các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycin, telithromycin, itraconazole, nefazodon, cobicistat, voriconazole và posaconazole). Nếu lợi ích vượt trội nguy cơ và cần phải sử dụng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh thì giảm liều Ibrutinib còn 140 mg (một viên nang) trong thời gian dùng thuốc ức chế hoặc tạm ngừng điều trị tạm thời (7 ngày hoặc ít hơn). Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về độc tính và tuân thủ khuyến cáo hiệu chỉnh liều nếu cần.

Thuốc ức chế CYP3A4 trung bình: Ở những bệnh nhân bị u ác tính tế bào B đang dùng Ibrutinib cùng thức ăn, khi dùng cùng erythromycin là thuốc ức chế CYP3A4 gây tăng Cmax 3,4 lần và AUC 3,0 lần. Nếu chỉ định thuốc ức chế CYP3A4 trung bình (ví dụ fluconazole, erythromycin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone và dronedarone), giảm liều Ibrutinib còn 280 mg (hai viên nang) trong thời gian dùng thuốc ức chế. Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về độc tính và tuân thủ hướng dẫn hiệu chỉnh liều nếu cần.

Thuốc ức chế CYP3A4 nhẹ: Mô phỏng sử dụng điều kiện lúc đói cho thấy thuốc ức chế CYP3A4 nhẹ, azithromycin và fluvoxamine, có thể gây tăng AUC của ibrutinib < 2 lần. Không cần hiệu chỉnh liều khi kết hợp với thuốc ức chế nhẹ. Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về độc tính và tuân thủ hướng dẫn hiệu chỉnh liều nếu cần.Sử dụng đồng thời với nước bưởi, chứa chất ức chế CYP3A4, trên 8 người tình nguyện khỏe mạnh đã ghi nhận nồng độ ibrutinib (Cmax và AUC) tăng tương ứng khoảng 4 và 2 lần. Cần tránh dùng nước bưởi và nước cam đắng trong thời gian điều trị Ibrutinib do có chứa chất ức chế CYP3A4 trung bình.

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ ibrutinib trong huyết tương

Sử dụng Ibrutinib cùng với chất cảm ứng CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ ibrutinib trong huyết tương.

Sử dụng đồng thời rifampicin, một thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh, trên 18 đối tượng khỏe mạnh lúc đói đã thấy nồng độ (Cmax và AUC) của ibrutinib giảm tương ứng 92 và 90%. Tránh sử dụng đồng thời các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh hoặc trung bình (như carbamazepine, rifampicin, phenytoin). Chống chỉ định sử dụng chế phẩm chứa cỏ St. John trong thời gian điều trị với Ibrutinib do có thể giảm hiệu quả. Cân nhắc thuốc thay thế với ít cảm ứng CYP3A4 hơn. Nếu lợi ích vượt trội nguy cơ và cần phải dùng thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh hoặc trung bình thì nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về giảm hiệu quả điều trị (xem Chống chỉ định và Cảnh báo). Thuốc cảm ứng CYP3A4 nhẹ có thể dùng cùng Ibrutinib nhưng nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về nguy cơ giảm hiệu quả.

Ibrutinib có độ hòa tan phụ thuộc pH, với độ hòa tan thấp hơn khi pH cao hơn. Đã quan sát thấy Cmax thấp hơn ở đối tượng khỏe mạnh lúc đói khi dùng liều ibrutinib duy nhất 560 mg sau khi dùng omeprazole liều 40 mg một lần mỗi ngày trong 5 ngày (xem Dược động học). Không có bằng chứng về Cmax thấp hơn sẽ có thay đổi lâm sàng đáng kể, và các thuốc làm tăng pH dạ dày (như ức chế bơm proton) được sử dụng không hạn chế trong các nghiên cứu lâm sàng then chốt.

Các thuốc có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương do ibrutinib

Ibrutinib là một P-gp và là chất ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP) trên in vitro. Do chưa có dữ liệu lâm sàng về tương tác này, nên không thể loại trừ ibrutinib có thể ức chế P-gp và BCRP ở ruột sau khi uống một liều điều trị. Để giảm thiểu khả năng tương tác trong đường tiêu hóa, với phạm vi điều trị hẹp theo đường uống, các cơ chất P-gp hoặc BCRP như digoxin hoặc methotrexate nên được dùng ít nhất 6 giờ trước hoặc sau Ibrutinib. Ibrutinib có thể ức chế BCRP ở gan và tăng nồng độ của các thuốc mà được chuyển hóa tại gan qua trung gian BCRP như rosuvastatin.

Dựa trên dữ liệu in vitro, tại nồng độ ở ruột ibrutinib là chất ức chế CYP3A4 yếu có hồi phục và do đó có thể làm tăng nồng độ cơ chất CYP3A4 nhạy cảm với chất chuyển hóa CYP3A tại ruột. Chưa có sẵn dữ liệu lâm sàng về tương tác này. Nên thận trọng khi dùng đồng thời ibrutinib với cơ chất CYP3A4 dùng đường uống với khoảng điều trị hẹp (như dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, cyclosporine, sirolimus và tacrolimus).

Dựa trên dữ liệu in vitro, ibrutinib là chất cảm ứng CYP2B6 yếu và có thể có khả năng ảnh hưởng đến bộc lộ các enzyme và chất vận chuyển khác mà được điều hòa qua thụ thể cấu trúc androstane (constitutive androstane receptor – CAR) như CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 và MRP2. Chưa rõ mối liên quan lâm sàng nhưng nồng độ cơ chất của CYP2B6 (như efavirenz và bupropion) và của các cơ chất đồng điều hòa có thể giảm khi dùng cùng ibrutinib.