Ibrutinib: Thuốc ức chế Bruton's tyrosine kinase trong điều trị ung thư dòng lympho

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ibrutinib

Loại thuốc

Chất ức chế Bruton's tyrosine kinase (BTK).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim chứa Ibrutinib với các hàm lượng 140 mg, 280 mg, 420 mg và 560 mg.

Ibrutinib được chỉ định trong điều trị các bệnh lý sau:

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL)/u lympho tế bào nhỏ (SLL)

Tại Hoa Kỳ, Ibrutinib được sử dụng cho bệnh nhân trưởng thành, có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p.
Tại châu Âu và Canada, thuốc có thể dùng đơn trị hoặc phối hợp với rituximab, obinutuzumab hoặc venetoclax ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó. Đối với trường hợp đã điều trị ít nhất một phác đồ, Ibrutinib có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp với bendamustine và rituximab.

Bệnh macroglobulin máu của Waldenström

Ibrutinib được sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với rituximab.
Tại châu Âu, thuốc được chấp thuận cho bệnh nhân đã điều trị ít nhất một liệu pháp trước đó hoặc dùng bước đầu ở người không phù hợp với hóa trị miễn dịch.

Bệnh ghép chống chủ mạn tính (cGVHD)

Tại Hoa Kỳ, Ibrutinib được phê duyệt cho bệnh nhân từ 1 tuổi trở lên sau khi thất bại với ít nhất một liệu pháp điều trị toàn thân trước đó.
Tại Canada, thuốc được chỉ định cho người lớn mắc cGVHD phụ thuộc corticosteroid hoặc kháng trị.

U lympho tế bào mantle (MCL)

Tại châu Âu và Canada, Ibrutinib được chỉ định cho người trưởng thành mắc u lympho tế bào mantle tái phát hoặc kháng trị.

U lympho vùng rìa (MZL)

Tại Canada, thuốc được sử dụng cho người lớn cần điều trị toàn thân và đã từng điều trị ít nhất một lần bằng liệu pháp kháng CD20.

Ibrutinib là một phân tử nhỏ có khả năng ức chế mạnh enzym tyrosine kinase Bruton (BTK). Thuốc gắn cộng hóa trị vào vị trí cysteine (Cys-481) tại trung tâm hoạt động của BTK, từ đó làm bất hoạt không hồi phục. BTK thuộc họ kinase Tec và giữ vai trò then chốt trong dẫn truyền tín hiệu của thụ thể kháng nguyên tế bào B (BCR) cũng như một số thụ thể cytokine.

Đường tín hiệu BCR liên quan mật thiết đến cơ chế hình thành và tiến triển của nhiều bệnh lý ác tính dòng tế bào B như u lympho tế bào mantle (MCL), u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), u lympho nang và bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL). Khi BTK bị ức chế, các quá trình cần thiết cho sự hoạt hóa, di chuyển, hóa hướng động và bám dính của tế bào B bị suy giảm. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy Ibrutinib làm giảm tăng sinh và thúc đẩy chết tế bào B ác tính in vivo, đồng thời hạn chế khả năng di chuyển và bám dính của tế bào trong điều kiện in vitro.

Trong các mô hình khối u tiền lâm sàng, phối hợp Ibrutinib với venetoclax cho thấy khả năng tăng cường gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và hiệu quả kháng u cao hơn so với khi dùng từng thuốc đơn lẻ.

Cơ chế được lý giải như sau: Khi Ibrutinib ức chế BTK, tế bào CLL trở nên phụ thuộc nhiều hơn vào protein chống chết BCL-2 để duy trì sự sống. Venetoclax lại là chất ức chế chọn lọc BCL-2, vì vậy khi chặn đồng thời con đường này, tế bào ung thư mất đi “phao cứu sinh” cuối cùng và bị thúc đẩy vào quá trình apoptosis.

Hấp thu

Ibrutinib được hấp thu nhanh qua đường uống, với thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) trung bình khoảng 1 - 2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối khi dùng lúc đói (n = 8) vào khoảng 2,9% (KTC 90%: 2,1 - 3,9) và tăng khoảng gấp đôi nếu sử dụng cùng thức ăn.

Đặc điểm dược động học của Ibrutinib tương đối tương đồng giữa các nhóm bệnh lý ác tính dòng tế bào B. Nồng độ thuốc trong huyết tương tăng theo liều, ghi nhận đến mức 840 mg. Ở trạng thái ổn định, bệnh nhân dùng liều 560 mg có AUC trung bình (± độ lệch chuẩn) là 953 ± 705 ng·giờ/mL. Khi uống lúc đói, mức phơi nhiễm toàn thân (AUC cuối cùng) chỉ đạt khoảng 60% so với khi dùng thuốc gần thời điểm ăn sáng giàu chất béo (30 phút trước, 30 phút sau ăn hoặc 2 giờ sau ăn).

Ibrutinib có độ hòa tan phụ thuộc vào pH môi trường, trong đó độ tan giảm khi pH tăng. Điều này có ý nghĩa lâm sàng vì các thuốc làm giảm acid dạ dày có thể ảnh hưởng đến mức độ hấp thu của thuốc.

Ở người khỏe mạnh trong tình trạng nhịn ăn, khi dùng liều đơn 560 mg Ibrutinib sau 5 ngày sử dụng omeprazole 40 mg mỗi ngày một lần, mức phơi nhiễm thuốc giảm so với khi dùng Ibrutinib đơn độc. Tỷ lệ trung bình hình học (KTC 90%) lần lượt là 83% (68 - 102%) đối với AUC 0-24, 92% (78 - 110%) đối với AUC cuối cùng và 38% (26 - 53%) đối với Cmax.

Phân bố

Trong điều kiện in vitro, Ibrutinib gắn kết thuận nghịch với protein huyết tương người ở mức rất cao, khoảng 97,3%, và tỷ lệ này không thay đổi đáng kể trong khoảng nồng độ từ 50 đến 1.000 ng/mL.

Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (Vd,ss/F) ước tính khoảng 10000 L, cho thấy thuốc phân bố rộng rãi ra ngoài khoang huyết tương và đi sâu vào các mô trong cơ thể.

Chuyển hóa

Ibrutinib được chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP3A4, tạo thành chất chuyển hóa dạng dihydrodiol có hoạt tính ức chế BTK yếu hơn khoảng 15 lần so với hoạt chất ban đầu. Vai trò của CYP2D6 trong quá trình chuyển hóa này được ghi nhận là không đáng kể.

Vì mức độ tham gia của CYP2D6 rất thấp, nên không cần điều chỉnh hay áp dụng biện pháp thận trọng đặc biệt dựa trên khác biệt kiểu gen CYP2D6 ở bệnh nhân.

Thải trừ

Độ thanh thải biểu kiến của Ibrutinib (CL/F) ước tính khoảng 1.000 L/giờ. Thời gian bán thải dao động trong khoảng 4 - 13 giờ, cho thấy thuốc được đào thải tương đối nhanh khỏi tuần hoàn.

Sau khi dùng một liều uống duy nhất Ibrutinib gắn đồng vị phóng xạ [14C] ở người khỏe mạnh, khoảng 90% tổng phóng xạ được thải trừ trong vòng 168 giờ. Phần lớn được bài tiết qua phân (khoảng 80%), trong khi dưới 10% được đào thải qua nước tiểu. Dạng Ibrutinib còn nguyên vẹn chỉ chiếm khoảng 1% lượng chất đánh dấu tìm thấy trong phân và không phát hiện trong nước tiểu, cho thấy thuốc được chuyển hóa gần như hoàn toàn trước khi thải trừ.

Các tác nhân có thể làm tăng nồng độ Ibrutinib trong huyết tương

Dùng đồng thời Ibrutinib với các thuốc ức chế CYP3A4 mức độ mạnh hoặc trung bình có thể làm tăng nồng độ Ibrutinib trong huyết tương. Vì vậy, cần hạn chế phối hợp, đặc biệt tránh sử dụng cùng các chất ức chế CYP3A4 mạnh do nguy cơ làm tăng độc tính của thuốc.

• Chất ức chế CYP3A4 mạnh: Phối hợp Ibrutinib với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh có thể làm tăng đáng kể nồng độ thuốc trong huyết tương. Do đó, nên tránh dùng đồng thời Ibrutinib với các chất ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycin, telithromycin, itraconazole, nefazodone, cobicistat, voriconazole hoặc posaconazole. Nếu bắt buộc phải phối hợp khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ, cần giảm liều Ibrutinib xuống 140 mg trong thời gian dùng thuốc ức chế hoặc tạm ngừng Ibrutinib (tối đa khoảng 7 ngày). Bệnh nhân cần được theo dõi sát các dấu hiệu độc tính và điều chỉnh liều khi cần thiết.
• Chất ức chế CYP3A4 mức độ trung bình: Ở bệnh nhân mắc các bệnh lý ác tính dòng tế bào B dùng Ibrutinib cùng thức ăn, phối hợp với erythromycin (một chất ức chế CYP3A4 trung bình) làm tăng Cmax khoảng 3,4 lần và AUC khoảng 3,0 lần. Khi cần sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4 mức độ trung bình như fluconazole, erythromycin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone hoặc dronedarone, nên giảm liều Ibrutinib xuống 280 mg trong thời gian phối hợp. Cần theo dõi sát các biểu hiện độc tính và điều chỉnh liều theo tình trạng lâm sàng.
• Chất ức chế CYP3A4 mức độ nhẹ: Dữ liệu mô phỏng trong điều kiện nhịn ăn cho thấy các thuốc ức chế CYP3A4 nhẹ như azithromycin hoặc fluvoxamine có thể làm tăng AUC của Ibrutinib dưới 2 lần. Khi phối hợp với nhóm thuốc này, thường không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, vẫn nên theo dõi lâm sàng để phát hiện sớm các dấu hiệu độc tính và xử trí theo khuyến cáo nếu cần. Việc sử dụng đồng thời nước ép bưởi ở 8 người khỏe mạnh làm tăng Cmax và AUC của Ibrutinib lần lượt khoảng 4 lần và 2 lần. Do bưởi và cam Seville có chứa các chất ức chế CYP3A4 mức độ vừa, cần tránh dùng các loại quả hoặc nước ép này trong thời gian điều trị bằng Ibrutinib.

Các tác nhân có thể làm giảm nồng độ Ibrutinib trong huyết tương

Việc phối hợp Ibrutinib với các thuốc cảm ứng CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Ở người khỏe mạnh dùng Ibrutinib lúc đói, rifampicin làm giảm Cmax và AUC của thuốc khoảng 92% và 90%. Do đó, cần tránh phối hợp Ibrutinib với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh hoặc trung bình như rifampicin, carbamazepine, phenytoin và các chế phẩm chứa cỏ St. John vì có thể làm giảm hiệu quả điều trị. Nếu bắt buộc phải dùng, cần theo dõi chặt chẽ đáp ứng lâm sàng.

Ibrutinib có độ tan giảm khi pH dạ dày tăng. Việc dùng omeprazole trước đó làm giảm Cmax của Ibrutinib, nhưng chưa ghi nhận ý nghĩa lâm sàng rõ ràng. Các thuốc ức chế bơm proton vẫn có thể sử dụng đồng thời khi cần thiết.

Các thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi Ibrutinib

Ibrutinib có khả năng ức chế P-gp và BCRP (theo dữ liệu in vitro), vì vậy có thể làm tăng nồng độ các thuốc là cơ chất của các chất vận chuyển này như digoxin, methotrexate hoặc rosuvastatin. Nên dùng các thuốc có khoảng điều trị hẹp cách Ibrutinib ít nhất 6 giờ để hạn chế tương tác.

Ibrutinib cũng có thể ức chế nhẹ CYP3A4 tại ruột và cảm ứng yếu CYP2B6, từ đó làm thay đổi nồng độ một số thuốc dùng đường uống có khoảng điều trị hẹp như ergotamine, fentanyl, cyclosporine, tacrolimus, efavirenz hoặc bupropion. Cần thận trọng và theo dõi khi phối hợp.

Ibrutinib không được sử dụng trong các trường hợp sau:

• Người có tiền sử quá mẫn với Ibrutinib hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.
• Bệnh nhân đang dùng các chế phẩm có chứa cỏ St. John (Hypericum perforatum), do nguy cơ làm giảm nồng độ thuốc và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Liều dùng

Người lớn

U lympho tế bào mantle (MCL): Liều đề nghị trong điều trị MCL là 560 mg, tương đương bốn viên nang, dùng một lần mỗi ngày.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL) và macroglobulinemia Waldenström (WM): Đối với CLL, dù sử dụng đơn trị hay phối hợp, liều khuyến cáo là 420 mg (ba viên nang) uống một lần mỗi ngày.
Trong điều trị WM, liều dùng cũng là 420 mg mỗi ngày, tương đương ba viên nang.

Việc điều trị nên được duy trì liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện tình trạng không dung nạp thuốc.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Ibrutinib ở nhóm bệnh nhi từ 0 đến 18 tuổi hiện vẫn chưa được xác định. Chưa có đủ dữ liệu lâm sàng để đưa ra khuyến cáo sử dụng cho đối tượng này.

Cách dùng

Ibrutinib được sử dụng bằng đường uống, ngày một lần, nên uống với một cốc nước và cố gắng duy trì vào cùng thời điểm mỗi ngày. Viên thuốc cần nuốt nguyên vẹn, không nghiền, bẻ hay nhai. Tránh dùng thuốc cùng nước ép bưởi hoặc nước cam Seville do nguy cơ ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc.

Rất thường gặp

Bao gồm các rối loạn huyết học như giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, tăng lympho bào, xuất huyết, bầm tím và tăng huyết áp, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, viêm miệng, táo bón, khó tiêu, phát ban, đau cơ xương khớp, đau khớp, co thắt cơ, sốt, phù ngoại biên, đau đầu, chóng mặt, viêm phổi và nhiễm trùng hô hấp trên, tăng creatinine máu. Đây là nhóm cần theo dõi sát vì vừa phổ biến vừa có thể ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng sống và an toàn điều trị.

Thường gặp

Gồm nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng tiết niệu, viêm xoang, nhiễm trùng da, ung thư da không phải melanoma (bao gồm ung thư tế bào đáy và tế bào vảy), giảm bạch cầu trung tính kèm sốt, tăng bạch cầu, rung nhĩ, suy tim, chảy máu cam, chấm xuất huyết, bệnh thần kinh ngoại biên, nhìn mờ, tăng acid uric máu, suy thận cấp, mề đay, ban đỏ, tổn thương móng, bệnh phổi kẽ. Nhóm này tuy tần suất thấp hơn nhưng nhiều biến cố có ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt là rung nhĩ và nhiễm trùng nặng.

Ít gặp và hiếm gặp

Bao gồm nhiễm nấm cơ hội (Cryptococcus, Aspergillus), viêm phổi do Pneumocystis, tái hoạt viêm gan B, hội chứng ly giải khối u, tai biến mạch máu não, cơn thiếu máu não thoáng qua, loạn nhịp thất, ngừng tim, tụ máu dưới màng cứng, suy gan, phù mạch, viêm mạch da, viêm mô mỡ dưới da, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng tăng độ nhớt do bạch cầu. Dù hiếm, đây là các biến cố nghiêm trọng, có thể đe dọa tính mạng và cần nhận diện sớm để xử trí kịp thời.

Lưu ý chung

Khi sử dụng Ibrutinib, cần lưu ý một số điểm quan trọng nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế nguy cơ biến cố bất lợi:

• Theo dõi công thức máu định kỳ do nguy cơ giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu.
• Theo dõi dấu hiệu xuất huyết, đặc biệt ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc chống đông hoặc kháng kết tập tiểu cầu.
• Kiểm soát huyết áp thường xuyên vì thuốc có thể gây tăng huyết áp.
• Thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử rối loạn nhịp tim, đặc biệt rung nhĩ hoặc bệnh tim mạch nền.
• Theo dõi chức năng gan định kỳ do thuốc chuyển hóa chủ yếu qua gan.
  Cảnh giác nguy cơ nhiễm trùng, nhất là ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
• Tránh dùng đồng thời với các chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4 nếu không có chỉ định và theo dõi phù hợp.
• Tránh sử dụng bưởi và cam Seville trong thời gian điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không nên sử dụng Ibrutinib trong thời kỳ mang thai. Hiện chưa có dữ liệu đầy đủ trên phụ nữ mang thai, tuy nhiên các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính trên hệ sinh sản. Vì vậy, chỉ cân nhắc sử dụng khi lợi ích vượt trội nguy cơ và cần tư vấn kỹ về khả năng gây hại cho thai nhi.

Chưa rõ Ibrutinib hoặc các chất chuyển hóa của thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ bú mẹ, nên ngừng cho con bú trong suốt thời gian điều trị bằng Ibrutinib.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ibrutinib có thể ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Một số bệnh nhân trong quá trình điều trị đã ghi nhận tình trạng mệt mỏi, chóng mặt hoặc suy nhược. Những triệu chứng này có thể làm giảm sự tỉnh táo và khả năng phản xạ.

Vì vậy, cần thận trọng khi đánh giá khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị hoặc khi xuất hiện các triệu chứng kể trên.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Dữ liệu về quá liều Ibrutinib còn rất hạn chế. Trong nghiên cứu giai đoạn 1, chưa xác định được liều tối đa dung nạp, bệnh nhân đã dùng tới 12,5 mg/kg/ngày (1.400 mg/ngày).

Có ghi nhận một người khỏe mạnh dùng 1.680 mg bị tăng men gan độ 4 (AST, ALT) nhưng hồi phục được.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu đối với Ibrutinib. Khi xảy ra quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về lâm sàng và cận lâm sàng. Việc xử trí chủ yếu là điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Cần đặc biệt lưu ý theo dõi chức năng gan (AST, ALT, bilirubin), công thức máu, huyết áp và các dấu hiệu xuất huyết hoặc rối loạn tim mạch. Trong trường hợp xuất hiện bất thường, xử trí theo tình trạng cụ thể của bệnh nhân. Việc theo dõi sát giúp phát hiện sớm độc tính và hạn chế nguy cơ biến chứng nghiêm trọng.

Quên liều và xử trí

Nếu quên một liều Ibrutinib, bệnh nhân nên uống ngay khi nhớ ra trong cùng ngày. Không dùng gấp đôi liều trong cùng một ngày để bù liều đã quên.

Nếu đã sang ngày hôm sau, bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo lịch điều trị thông thường. Việc dùng gấp đôi liều có thể làm tăng nguy cơ độc tính, đặc biệt là xuất huyết và rối loạn huyết học, vì vậy cần tuân thủ đúng liều khuyến cáo.