Thuốc Ravenell-125 DaviPharm điều trị tăng áp lực động mạch phổi (4 vỉ x 14 viên)

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Ravenell 125mg chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với bosentan hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Suy gan trung bình và nặng (Child-Pugh B hoặc C).
• Giá trị enzym aminotransferase gan, ví dụ ALT, AST, cao hơn gấp 3 lần so với giá trị giới hạn bình thường trên.
• Sử dụng chung với cyclosporin A.
• Phụ nữ có thai.
• Phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng biện pháp tránh thai tin cậy.

Thận trọng khi sử dụng

Trước khi dùng thuốc này, bác sỹ sẽ cho bạn làm các xét nghiệm sau:

• Xét nghiệm máu kiểm tra chức năng gan.
• Xét nghiệm máu kiểm tra thiếu máu (hemoglobin thấp).
• Thử thai nếu bạn là phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản.

Một số bệnh nhân sau khi sử dụng Bosentan có kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường và thiếu máu.

Trong khi dùng thuốc, bác sỹ sẽ cho bạn làm các xét nghiệm sau:

• Trong khi điều trị với Bosentan, bác sỹ sẽ cho bạn xét nghiệm máu định kỳ để theo dõi chức năng gan và nồng độ haemoglobin. Xét nghiệm chức năng gan được thực hiện hàng tháng trong suốt thời gian điều trị với bosentan.
• Sau khi tăng liều, xét nghiệm máu sẽ được thực hiện sau 2 tuần. Xét nghiệm nồng độ haemoglobin được thực hiện hàng tháng trong 4 tháng đầu điều trị, sau đó mỗi 3 tháng do bệnh nhân sử dụng bosentan có thể bị thiếu máu.

Nếu kết quả xét nghiệm bất thường, bác sỹ sẽ quyết định giảm liều hoặc ngưng điều trị bằng bosentan và làm thêm nhiều xét nghiệm khác để tìm nguyên nhân.

Cảnh báo về tá dược: Thuốc có chứa dầu thầu dầu có thể gây đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn.

Không dùng thuốc này cho trẻ em bị xơ cứng bì hệ thống và loét ngón tay/ chân đang tiến triển.

Lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu chuyên biệt nào về tác động của Bosentan đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Tuy nhiên, bosentan có thể làm hạ huyết áp, với triệu chứng chóng mặt hoặc ngất, có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Nếu bạn đang mang thai, hoặc nghĩ rằng mình đang mang thai, hoặc dự định có thai, không được sử dụng bosentan.
• Bosentan có thể ảnh hưởng đến thai nhi. Nếu bạn là phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản, bác sỹ sẽ cho bạn thử thai trước khi điều trị và trong khi điều trị với bosentan.

Phụ nữ cho con bú:

• Thông báo cho bác sỹ ngay nếu bạn đang cho con bú.
• Bạn phải ngừng cho con bú nếu bạn được chỉ định điều trị với Bosentan vì không rõ Bosentan có qua được sữa mẹ hay không.

Tương tác thuốc

Bosentan là chất cảm ứng cytochrom P450 (CYP), isoenzym CYP3A4 và CYP2C9.

Dữ liệu in vitro cũng cho thấy khả năng cảm ứng CYP2C19. Do đó, nồng độ huyết tương của các chất chuyển hóa bởi các isoenzym này sẽ giảm khi sử dụng chung với bosentan.

Cân nhắc khả năng thay đổi hiệu quả của các thuốc chuyển hóa bởi các isoenzym này. Nên điều chỉnh liều của các thuốc này khi bắt đầu điều trị, thay đổi liều hoặc ngừng sử dụng bosentan.

Bosentan được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A4. Việc ức chế các isoenzym này có thể làm tăng nồng độ của bosentan. Tác động của chất ức chế CYP2C9 trên nồng độ bosentan chưa được nghiên cứu. Nên thận trọng khi phối hợp.

Fluconazol và các chất ức chế cả hai isoenzym CYP2C9 và CYP3A4:

• Sử dụng chung với fluconazol, chất ức chế chủ yếu CYP2C9, nhưng một mức độ nào đó cũng ức chế CYP3A4, có thể dẫn đến tăng đáng kể nồng độ của bosentan.
• Không khuyến cáo sử dụng chung.
• Cũng vì lí do này, việc sử dụng chung chất ức chế CYP3A4 (ví dụ: Ketoconazol, itraconazol hoặc ritonavir) và CYP2C9 (ví dụ: Voriconazol) với bosentan không được khuyến cáo.

Cyclosporin A:

• Chống chỉ định sử dụng chung Bosentan với cyclosporin A (chất ức chế calcineurin).
• Khi sử dụng chung, nồng độ đáy ban đầu Bosentan tăng khoảng 30 lần so với sử dụng Bosentan đơn trị.
• Ở trạng thái ổn định, nồng độ bosentan huyết tương tăng khoảng 3 - 4 lần so với sử dụng bosentan đơn trị.
• Cơ chế tương tác có thể là do ức chế hấp thu qua trung gian protein vận chuyển của bosentan vào tế bào gan bởi cyclosporin.

Tacrolimus, sirolimus:

• Sử dụng chung tacrolimus hoặc sirolimus với bosentan chưa được nghiên cứu, nhưng sử dụng chung với bosentan có thể làm tăng nồng độ huyết tương của bosentan khi ngoại suy từ cyclosporin A.
• Sử dụng chung với bosentan có thể làm giảm nồng độ của tacrolimus và sirolimus. Vì vậy, không nên sử dụng bosentan chung với sirolimus và tacrolimus.
• Bệnh nhân cần thiết phải phối hợp các thuốc này nên theo dõi chặt chẽ biến cố bất lợi liên quan đến nồng độ trong máu của bosentan và tacrolimus, sirolimus.

Glibenclamid:

• Sử dụng chung bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày trong vòng 5 ngày làm giảm nồng độ huyết tương của glibenclamid (cơ chất của CYP3A4) 40%, có thể làm giảm đáng kể tác dụng hạ đường huyết.
• Nồng độ huyết tương của bosentan cũng giảm 29%. Ngoài ra, tăng tần suất tăng enzym aminotransferase đã quan sát thấy ở bệnh nhân sử dụng phối hợp 2 thuốc này.
• Cả glibenclamid và bosentan đều ức chế bơm muối mật ra ngoài, có thể giải thích cho cơ chế làm tăng aminotransferase.
• Không nên sử dụng phối hợp này. Không có dữ liệu tương tác thuốc - thuốc với các thuốc sulfonylurê khác.

Rifampicin:

• Nghiên cứu ở 9 người khỏe mạnh sử dụng bosentan 7 ngày với liều 125 mg x 2 lần/ ngày cùng với rifampicin, chất có khả năng cảm ứng CYP2C9 và CYP3A4, nồng độ huyết tương của bosentan giảm 58%, và trong một vài trường hợp có thể giảm đến khoảng gần 90%.
• Do đó, tác dụng của bosentan bị giảm đáng kể khi sử dụng chung với rifampicin. Không khuyến cáo sử dụng chung rifampicin với bosentan.
• Thiếu dữ liệu trên các chất cảm ứng CYP3A4 khác, ví dụ như carbamazepin, phenobarbital, phenytoin và cỏ St. John, nhưng việc sử dụng chung có thể làm giảm nồng độ của bosentan và có thể dẫn đến giảm hiệu quả trên lâm sàng.

Lopinavir + ritonavir (và các chất ức chế protease làm tăng tác dụng ritonavir khác):

• Sử dụng chung với bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày và lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg x 2 lần/ ngày trong 9,5 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh cho kết quả nồng độ đáy đầu tiên của bosentan cao gấp 48 lần so với sử dụng bosentan một mình.
• Vào ngày 9, nồng độ bosentan huyết tương cao khoảng 5 lần so với sử dụng bosentan một mình.
• Sự ức chế hấp thu ritonavir qua kênh vận chuyển protein vào tế bào gan và của CYP3A4 làm giảm độ thanh thải của bosentan, hầu như đều gây ra tương tác.
• Khi sử dụng chung với lopinavir + ritonavir, hoặc các chất ức chế protease làm tăng tác dụng ritonavir khác, theo dõi khả năng dung nạp bosentan của bệnh nhân.
• Sau khi sử dụng chung với bosentan trong 9,5 ngày, nồng độ lopinavir giảm 14% và ritonavir giảm 17%. Tuy nhiên, có thể vẫn chưa đạt đến mức cảm ứng hoàn toàn bởi bosentan và do đó nồng độ của chất ức chế protease vẫn có thể tiếp tục giảm.
• Khuyến cáo theo dõi việc điều trị HIV. Có thể xảy ra tác dụng tương tự khi sử dụng các chất ức chế protease khác.

Các thuốc chống retrovirus khác:

• Thiếu dữ liệu do đó không có khuyến cáo đối với thuốc chống retrovirus khác.
• Do khả năng gây độc gan của nevirapin, cộng thêm với khả năng độc gan của bosentan, không khuyến cáo sử dụng phối hợp này.

Thuốc tránh thai hormon:

• Sử dụng chung bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày trong 7 ngày với 1 liều thuốc tránh thai đường uống chứa norethisteron 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg làm giảm AUC của norethisteron 14% và ethinyl estradiol 31%.
• Tùy theo cá nhân, nồng độ có thể giảm tới 56% và 66%. Do đó, các phương pháp tránh thai hormon với tất cả các đường sử dụng (đường uống, tiêm, dưới da hoặc cấy), không được xem là biện pháp tránh thai an toàn.

Warfarin:

• Sử dụng chung với bosentan 500 mg x 2 lần/ ngày trong 6 ngày làm giảm nồng độ huyết tương của S-warfarin (cơ chất của CYP2C9) 29% và R-warfarin (cơ chất của CYP3A4) 38%. Sử dụng chung bosentan và warfarin trên lâm sàng ở bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi không cho thấy thay đổi chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) hoặc liều warfarin.
• Ngoài ra, tần suất thay đổi liều warfarin phụ thuộc vào INR hoặc tác dụng phụ tương tự nhau giữa nhóm sử dụng bosentan-warfarin và warfarin-placebo. Không cần điều chỉnh liều warfarin và các thuốc chống đông đường uống khi sử dụng bosentan, nhưng khuyến cáo theo dõi chặt chẽ INR, đặc biệt khi bắt đầu điều trị hoặc tăng liều bosentan.

Simvastatin:

• Sử dụng chung với bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày trong 5 ngày làm nồng độ simvastatin (cơ chất của CYP3A4) giảm 34% và chất chuyển hóa ß-hydroxy acid có hoạt tính của nó giảm 46%.
• Nồng độ huyết tương của bosentan không bị giảm khi sử dụng chung với simvastatin. Theo dõi nồng độ cholesterol và cân nhắc điều chỉnh liều.

Ketoconazol:

• Sử dụng bosentan 62,5 mg x 2 lần/ ngày trong 6 ngày với ketoconazol, chất ức chế CYP3A4, làm tăng nồng độ bosentan lên khoảng 2 lần. Không cần điều chỉnh liều bosentan.
• Mặc dù không thể hiện trong nghiên cứu in vivo, nồng độ bosentan có thể tăng tương tự khi sử dụng chung với các chất ức chế CYP3A4 khác (ví dụ: Itraconazol, ritonavir).
• Tuy nhiên, khi kết hợp với chất ức chế CYP3A4, bệnh nhân có ít enzym 13/14 0449.T1 CYP2C9 có nguy cơ tăng nồng độ bosentan cao hơn và nguy cơ xảy ra tác dụng phụ cũng cao hơn.

Epprostenol:

• Khi kết hợp epprostenol với bosentan đơn liều hay đa liều, Cmax và AUC của bosentan đều tương tự nhau ở bệnh nhân có truyền hoặc không truyền epprostenol liên tục.

Sildenafil:

• Sử dụng chung với bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày (trạng thái ổn định) với sildenafil 80 mg x 3 lần/ ngày (trạng thái ổn định) trong vòng 6 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy làm giảm AUC sildenafil 63% và giảm AUC bosentan 50%. Thận trọng khi sử dụng chung.

Digoxin

• Sử dụng chung với bosentan 500 mg x 2 lần/ ngày với digoxin trong 7 ngày làm giảm AUC digoxin 12%, Cmax giảm 9% và Cmin giảm 23%. Cơ chế tương tác có thể là do cảm ứng pglycoprotein.
• Tương tác này có thể không có ý nghĩa trên lâm sàng.