Bosentan: Thuốc giãn mạch, chất đối kháng thụ thể endothelin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Bosentan

Loại thuốc

Thuốc giãn mạch, chất đối kháng thụ thể endothelin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Bosentan được sử dụng dưới dạng muối bosentan monohydrat.
• Viên nén bao phim: 62,5 mg; 125 mg.
• Hỗn dịch uống: 32 mg.

Bosentan được chỉ định trong điều trị tăng áp động mạch phổi để cải thiện năng suất làm việc và các triệu chứng ở bệnh nhân thuộc nhóm chức năng II – IV theo phân loại của WHO. Hiệu lực của bosentan đã được chứng minh trong:

• Tăng áp động mạch phổi nguyên phát (vô căn và di truyền).
• Tăng áp động mạch phổi thứ phát ở bệnh nhân bị xơ cứng bì không kèm bệnh phổi kẽ.
• Tăng huyết áp động mạch phổi liên quan đến shunt bẩm sinh và hội chứng Eisenmenger.

Bosentan cũng được chỉ định làm giảm số lượng các vết loét mới trên ngón chân/ ngón tay ở bệnh nhân đang bị xơ cứng toàn thân kèm loét đầu chi.

Endothelin-I (ET-I) là một hormone thần kinh tác dụng bởi sự gắn kết với các thụ thể ETA và ETB ở nội mô và cơ trơn mạch máu.

Nồng độ ET-I tăng lên trong huyết tương và mô phổi ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi, cho thấy vai trò gây bệnh của ET-I. Bosentan là một thuốc đối kháng đặc hiểu và cạnh tranh ở các thụ thể của endothelin type ETA và ETB dẫn đến ức chế sự co mạch. Bosentan có ái lực với thụ thể ETA cao hơn so với thụ thể ETB.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của bosentan là khoảng 50% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 3 – 5 giờ.

Phân bố

Bosentan gắn kết cao với protein huyết tương (> 98%), chủ yếu là albumin. Bosentan không xâm nhập vào tế bào hồng cầu. Thể tích phân bố khoảng 18 lit được xác định sau khi tiêm tĩnh mạch liều 250 mg.

Chuyển hóa

Sau khi dùng nhiều liều, nồng độ trong huyết tương của bosentan giảm còn 50 – 60 % so với nồng độ quan sát được sau khi dùng liều duy nhất. Sự giảm này hầu như do tự cảm ứng sự chuyển hóa enzyme gan. Tình trạng ổn định đạt được trong vòng 3 – 5 ngày.

Bosentan được chuyển hóa ở gan bởi isoenzyme cytochrome P450 là  CYP2C9 và CYP3A4. 

Thải trừ

Bosentan được đào thải qua mật sau khi chuyển hóa ở gan. Dưới 3% liều đã uống được tìm thấy trong nước tiểu. Bosentan tạo thành 3 chất chuyển hóa nhưng chỉ 1 trong số này có hoạt tính. Chất chuyển hóa có hoạt tính được đào thải chủ yếu qua mật. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất 250 mg, độ thanh thải là 8,2 L/ giờ. Thời gian bán thải là 5,4 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Bosentan là một chất cảm ứng CYP2C9 và CYP3A4, nồng độ trong huyết tương của các cơ chất được chuyển hóa bởi các CYP này sẽ bị giảm khi dùng đồng thời với bosentan.

Fluconazole, ketoconazole, sildenafil, tacrolimus, sirolimus, lopinavir phối hợp ritonavir (hoặc các thuốc ức chế protease được tăng cường ritonavir khác) và các thuốc ức chế cả CYP2C9 và CYP3A4 dùng cùng lúc với bosentan sẽ dẫn đến làm tăng nồng độ bosentan trong huyết tương.

Cyclosporin A (ức chế calcineurin): Khi dùng đồng thời với bosentan sẽ làm nồng độ trong huyết tương của bosentan cao hơn 3 – 4 lần so với khi dùng bosentan đơn lẻ. Do cyclosporin ức chế sự hấp thu của bosentan vào tế bào gan qua trung gian vận chuyển protein. 

Glyburide sử dụng đồng thời với bosentan làm giảm nồng độ trong huyết tương của glyburide nên làm giảm đáng kể tác động hạ đường huyết. Cả 2 thuốc đều ức chế bơm muối mật ra ngoài, làm tăng nồng độ aminotransferases.

Rifampicin làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của bosentan.

Thuốc kháng retrovirus khác: Dùng cùng lúc với bosentan sẽ tăng độc tính trên gan.

Bosentan làm giảm tác dụng của thuốc ngừa thai hormone.

Bosentan làm giảm nồng độ trong huyết tương của warfarin (cả S-warfarin và R-warfarin), simvastatin, digoxin.

Không dùng thuốc Bosentan cho các trường hợp sau:

• Tiền sử quá mẫn nghiêm trọng với bosentan;
• Suy gan trung bình đến nặng;
• Sử dụng đồng thời với cyclosporin A, glyburide;
• Phụ nữ có thai;
• Phụ nữ có khả năng mang thai nhưng không sử dụng các phương pháp tránh thai.

Người lớn

Điều trị tăng áp động mạch phổi: 

• Đối với bệnh nhân > 12 tuổi và < 40 kg: Điều trị với liều 62,5 mg x 2 lần/ ngày trong 8 tuần.
• Đối với bệnh nhân > 12 tuổi và > 40 kg: Bắt đầu điều trị với liều 62,5 mg x 2 lần/ ngày trong 4 tuần và sau đó tăng lên liều duy trì là 125 mg x 2 lần/ ngày. 

Sau 8 tuần điều trị (có ít nhất 4 tuần sử dụng liều đích) mà bệnh nhân vẫn không đáp ứng, có thể tiếp tục kéo dài thêm 4 hoặc 8 tuần nữa hoặc đổi thuốc.

Nếu bệnh nhân vẫn chưa có đáp ứng tốt trên lâm sàng, có thể tăng liều lên đến 250 mg x 2 lần/ ngày nhưng cần đánh giá về lợi ích và nguy cơ độc tính với gan. 

Trong quá trình điều trị, nếu chức năng gan suy giảm thì chỉnh liều như sau:

Nếu giá trị AST/ALT tăng gấp 3 – 5 lần giới hạn trên (ULN), cân nhắc giảm liều:

• Đối với bệnh nhân > 12 tuổi và > 40 kg: Giảm liều xuống 62,5 mg, 2 lần/ngày hoặc điều trị ngắt quãng. 
• Đối với bệnh nhân > 12 tuổi và < 40kg: Điều trị ngắt quãng mà không cần giảm liều.

Theo dõi các xét nghiệm gan 2 tuần 1 lần.

Nếu giá trị AST/ALT tăng gấp 5 – 8 lần giới hạn trên: Ngưng thuốc tạm thời đến khi chức năng gan trở lại bình thường, sau đó tái điều trị với liều 6,25 mg, 2 lần/ ngày và đo aminotransferase trong 3 ngày. 

Nếu ASL/ALT tăng hơn 8 lần giới hạn trên: Ngừng điều trị và không tái sử dụng. Khi ngừng điều trị với bosentan, cần giảm liều từ từ (giảm một nửa liều trong 3 đến 7 ngày để tránh phản ứng dội ngược).

Nếu có triệu chứng lâm sàng liên quan đến nhiễm độc gan như buồn bôn, nôn mửa, sốt, đau bụng, vàng da, hôn mê hoặc mệt mỏi bất thường, đau khớp, đau cơ phải ngừng điều trị và không tái sử dụng.

Điều trị xơ cứng toàn thân kèm loét đầu chi: 

Liều bắt đầu là 62,5 mg/2 lần/ngày trong 4 tuần và sau đó tăng lên liều duy trì là 125 mg/2 lần/ngày, sử dụng trong 6 tháng.

Trẻ em 

Điều trị tăng áp động mạch phổi: 

Trẻ em từ 1 tuổi trở lên: Liều khởi đầu và duy trì được khuyến cáo là 2 mg/ kg, vào buổi sáng và buổi tối.

Không sử dụng cho trẻ dưới 1 tuổi.

Điều trị xơ cứng toàn thân kèm loét đầu chi: 

Không sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy gan: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ, chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình và nặng.

Bệnh nhân suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận và bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo.

Bệnh nhân cao tuổi: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân trên 65 tuổi.

Thường gặp 

• Thiếu máu, giảm hemoglobin;
• Phản ứng quá mẫn (viêm da, ngứa và phát ban);
• Nhức đầu, ngất
• Đánh trống ngực;
• Đỏ bừng, hạ huyết áp;
• Nghẹt mũi;
• Trào ngược dạ dày thực quản, tiêu chảy;
• Xét nghiệm chức năng gan bất thường;
• Ban đỏ;
• Phù, giữ nước.

Ít gặp 

• Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu;
• AST/ALT tăng cao liên quan đến viêm gan và/ hoặc vàng da.

Hiếm gặp

• Sốc phản vệ và/ hoặc phù mạch;
• Xơ gan, suy gan.

Không xác định tần suất

Nhìn mờ

Lưu ý chung

• Bosentan chỉ nên được sử dụng ở bệnh nhân có huyết áp tâm thu cao hơn 85 mmHg.
• Bosentan có thể làm giảm nồng độ hemoglobin, cần theo dõi nồng độ hemoglobin trước và trong khi điều trị phòng trường hợp thiếu máu.
• Bosentan có thể làm mất tác dụng của thuốc tránh thai hormone, có nguy cơ tăng áp động mạch phổi xấu đi khi mang thai cũng như nguy cơ gây quái thai cho trẻ. Trước khi sử dụng bosentan phải đảm bảo người bệnh không có thai. Sử dụng thuốc tránh thai hormone phải kèm các phương pháp tránh thai khác để tăng cường hiệu quả.
• Bosentan có thể làm tăng các aminotransferase gan trong quá trình điều trị hoặc sau khi ngưng thuốc, mức độ tăng phụ thuộc liều lượng. Vì vậy cần phải theo dõi chức năng gan thường xuyên và ngưng thuốc nếu có chuyển biến xấu.
• Trong quá trình điều trị, có thể xảy ra phù phổi, giảm số lượng tinh trùng.
• Bosentan có thể gây giữ nước dẫn đến phù ngoại vi, suy tim mất bù, cân nhắc sử dụng thuốc lợi tiểu để điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại thai kỳ là loại X (theo FDA). Bosentan có thể gây quái thai. Chống chỉ định sử dụng bosentan cho phụ nữ có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết liệu bosentan có phân bố vào sữa mẹ hay không nên không sử dụng bosentan trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bosentan có thể gây hạ huyết áp với các triệu chứng như chóng mặt, mờ mắt hoặc ngất có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều Bosentan và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: Nhức đầu cường độ nhẹ đến trung bình, ngoài ra còn gây hạ huyết áp quá mức, nôn mửa, chóng mặt, đổ mồ hôi và nhìn mờ.

Cách xử lý khi quá liều

Hạ huyết áp quá mức cần hỗ trợ tim mạch tích cực.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.