Alectinib: Thuốc ức chế ALK trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Alectinib

Loại thuốc

Thuốc điều trị ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Alectinib được bào chế dưới dạng viên nang cứng dùng đường uống. Hàm lượng thường gặp là 150 mg alectinib/viên.

Điều trị bổ trợ ung thư phổi không tế bào nhỏ sau phẫu thuật

Alectinib được sử dụng đơn trị liệu như một liệu pháp điều trị bổ trợ cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn IB (khối u ≥ 4 cm) đến IIIA theo hệ thống phân giai đoạn UICC/AJCC phiên bản 7, có dương tính với ALK. Thuốc được chỉ định cho các trường hợp đã được phẫu thuật cắt bỏ khối u hoàn toàn.

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển

Alectinib được chỉ định sử dụng đơn trị liệu như lựa chọn điều trị ban đầu cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển có đột biến ALK dương tính. Ngoài ra, Alectinib cũng được dùng đơn trị liệu trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển ở người lớn có ALK dương tính, đã từng được điều trị trước đó bằng crizotinib.

Alectinib là thuốc dùng đường uống thế hệ thứ hai, có tác dụng ức chế chọn lọc hoạt tính của tyrosine kinase anaplastic lymphoma kinase (ALK). Thuốc được sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có biểu hiện protein dung hợp ALK-EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4), yếu tố thúc đẩy sự tăng sinh của tế bào ung thư.

Việc ức chế ALK làm gián đoạn quá trình phosphoryl hóa và hoạt hóa các đường tín hiệu xuống dòng như STAT3 và AKT, từ đó làm giảm khả năng sống sót và phát triển của tế bào khối u. Cả Alectinib và chất chuyển hóa có hoạt tính chính M4 đều cho thấy hiệu quả tương đương nhau trong các nghiên cứu in vitro và in vivo đối với nhiều dạng đột biến của ALK

Hấp thu

Sau khi dùng Alectinib đường uống với liều 600 mg, ngày 2 lần trong điều kiện có thức ăn ở bệnh nhân NSCLC dương tính với ALK, thuốc được hấp thu tương đối nhanh và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 4 - 6 giờ. Khi sử dụng đều đặn liều 600 mg hai lần mỗi ngày, trạng thái ổn định của thuốc thường đạt được sau khoảng 1 tuần điều trị, với mức độ tích lũy ước tính khoảng 6 lần. Các phân tích dược động học quần thể cho thấy Alectinib có xu hướng tăng nồng độ tương ứng với liều dùng trong khoảng từ 300 đến 900 mg khi uống sau bữa ăn.

Khả dụng sinh học tuyệt đối của viên nang Alectinib khi dùng cùng thức ăn vào khoảng 36,9% ở người khỏe mạnh. Đáng chú ý, việc dùng một liều đơn 600 mg cùng bữa ăn giàu chất béo và năng lượng có thể làm tăng nồng độ Alectinib và chất chuyển hóa có hoạt tính M4 lên khoảng ba lần so với tình trạng nhịn ăn.

Phân bố

Alectinib và chất chuyển hóa chính M4 liên kết mạnh với protein huyết tương người (>99%), không phụ thuộc vào nồng độ hoạt chất. Tỷ lệ nồng độ trung bình máu/huyết tương trong ống nghiệm của Alectinib và M4 lần lượt là 2,64 và 2,50 ở các mức nồng độ có ý nghĩa lâm sàng.

Thể tích phân bố trung bình hình học ở trạng thái ổn định (Vss) của Alectinib sau khi dùng đường tĩnh mạch là 475 L, cho thấy thuốc được phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4 là enzym chủ yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa Alectinib và chất chuyển hóa chính M4, ước tính chiếm khoảng 40 - 50% tổng quá trình chuyển hóa của Alectinib. Kết quả từ nghiên cứu cân bằng khối lượng ở người chỉ ra rằng Alectinib và M4 là các dạng lưu hành chính trong huyết tương, chiếm khoảng 76% tổng hoạt độ phóng xạ. Tỷ lệ trung bình hình học giữa chất chuyển hóa và chất gốc ở trạng thái ổn định là 0,399, cho thấy M4 là chất chuyển hóa có hoạt tính đáng kể nhưng không vượt trội so với Alectinib.

Thải trừ

Sau khi dùng một liều đơn Alectinib đánh dấu ¹⁴C đường uống ở người khỏe mạnh, phần lớn hoạt chất được bài tiết qua phân, với tỷ lệ thu hồi trung bình 97,8%, trong khi lượng thải trừ qua nước tiểu là rất thấp, khoảng 0,46%. Trong phân, 84% liều được bài tiết dưới dạng Alectinib nguyên vẹn và khoảng 5,8% dưới dạng chất chuyển hóa M4. Điều này cho thấy Alectinib chủ yếu được thải trừ qua đường mật và phân, với vai trò của thận trong thải trừ thuốc là rất hạn chế.

Chất ức chế CYP3A4 mạnh: Nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 mạnh với Alectinib, vì có thể làm tăng nồng độ Alectinib trong huyết tương, từ đó làm gia tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn.

Chất cảm ứng CYP3A4 mạnh: Tránh dùng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh với Alectinib, do có thể làm giảm nồng độ thuốc trong máu, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị.

Alectinib chống chỉ định ở những bệnh nhân mẫn cảm với Alectinib hoặc với bất kỳ tá dược nào có trong thành phần của thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Việc điều trị bằng Alectinib phải được khởi trị và theo dõi bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong sử dụng thuốc chống ung thư. Trước khi điều trị, cần thực hiện xét nghiệm ALK đã được kiểm định để xác định tình trạng ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK.

Liều dùng khuyến cáo: Liều chuẩn của Alectinib là 600 mg, uống 2 lần mỗi ngày, dùng cùng bữa ăn (tổng liều 1.200 mg/ngày).

Thời gian điều trị:

• Trong điều trị bổ trợ NSCLC sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn, Alectinib được sử dụng cho đến khi bệnh tái phát, xuất hiện độc tính không dung nạp được hoặc tối đa 2 năm.
• Trong điều trị NSCLC giai đoạn tiến triển, thuốc được duy trì cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xảy ra độc tính không thể chấp nhận.

Trẻ em

Hiện nay, tính an toàn và hiệu quả của Alectinib ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi vẫn chưa được xác lập. Cho đến thời điểm hiện tại, chưa có dữ liệu lâm sàng đầy đủ về việc sử dụng thuốc ở nhóm đối tượng này, do đó không khuyến cáo dùng Alectinib cho trẻ em và thanh thiếu niên.

Đối tượng khác

Đối với bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C), liều khởi đầu được khuyến nghị là 450 mg, uống 2 lần mỗi ngày, dùng cùng thức ăn (tổng liều 900 mg/ngày).

Cách dùng

Alectinib được sử dụng theo đường uống. Viên nang cứng cần được nuốt nguyên vẹn, không được mở, nghiền hoặc hòa tan trước khi dùng. Thuốc phải được uống cùng với thức ăn để đảm bảo hấp thu và hiệu quả điều trị.

Các tác dụng không mong muốn của Alectinib được ghi nhận với mức độ khác nhau. Những phản ứng rất thường gặp bao gồm thiếu máu, nhịp tim chậm, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, táo bón, tăng các men gan (AST, ALT), tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm, phát ban, đau cơ, tăng nồng độ creatine phosphokinase trong máu, phù và tăng cân.

Các tác dụng thường gặp có thể xảy ra là thiếu máu tán huyết, rối loạn vị giác, rối loạn thị giác, bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi, viêm miệng, nhạy cảm với ánh sáng, tăng creatinine máu và tăng acid uric máu.

Một số phản ứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng đã được báo cáo, bao gồm tổn thương gan do thuốc và tổn thương thận cấp tính, do đó cần theo dõi lâm sàng và xét nghiệm định kỳ trong quá trình điều trị.

Lưu ý chung

Alectinib là thuốc kê đơn chuyên khoa ung bướu, chỉ được sử dụng khi có chỉ định và theo dõi của bác sĩ có kinh nghiệm. Trước khi điều trị cần xác định tình trạng ALK dương tính bằng xét nghiệm đã được kiểm định. Trong quá trình dùng thuốc, cần theo dõi định kỳ chức năng gan, nhịp tim, các biểu hiện hô hấp, triệu chứng cơ - xương và các chỉ số xét nghiệm liên quan để phát hiện sớm độc tính.

Người bệnh nên dùng thuốc đúng liều, đúng thời điểm, uống cùng thức ăn và không tự ý ngừng hoặc thay đổi liều. Cần tránh dùng đồng thời với các chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4 nếu không có chỉ định y tế. Phụ nữ có thai, đang cho con bú hoặc bệnh nhân có nguy cơ mang thai cần được tư vấn đầy đủ về nguy cơ và biện pháp tránh thai phù hợp trong và sau thời gian điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện nay, dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng Alectinib ở phụ nữ mang thai còn rất hạn chế hoặc chưa có. Với cơ chế tác động của thuốc, Alectinib được cho là có khả năng gây ảnh hưởng bất lợi đến thai nhi khi dùng trong thai kỳ, các nghiên cứu trên động vật đã ghi nhận tác dụng gây độc đối với chức năng sinh sản.

Phụ nữ phát hiện mang thai trong thời gian đang điều trị bằng Alectinib hoặc trong vòng 5 tuần sau liều cuối cần thông báo ngay cho bác sĩ để được tư vấn đầy đủ về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện chưa xác định được liệu Alectinib và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do đó, không thể loại trừ nguy cơ gây ảnh hưởng bất lợi đối với trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ. Vì lý do an toàn, phụ nữ đang điều trị bằng Alectinib được khuyến cáo không cho con bú trong suốt thời gian dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Alectinib có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Người bệnh cần thận trọng trong các hoạt động này do trong quá trình sử dụng thuốc có thể xuất hiện nhịp tim chậm, kèm theo các biểu hiện như choáng váng, ngất, hạ huyết áp, hoặc rối loạn thị giác, những yếu tố có thể làm giảm khả năng phản xạ và tập trung.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi dùng quá liều Alectinib, người bệnh có nguy cơ xuất hiện hoặc nặng lên các tác dụng không mong muốn đã biết của thuốc. Các biểu hiện có thể gặp bao gồm rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy), nhịp tim chậm, chóng mặt, hạ huyết áp, tăng men gan, tăng bilirubin, đau cơ và tăng creatine phosphokinase.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều Alectinib, người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ và áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ và chăm sóc toàn trạng phù hợp. Hiện nay chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho tình trạng quá liều Alectinib, do đó việc xử trí chủ yếu dựa trên theo dõi lâm sàng và điều trị triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Trong trường hợp quên uống Alectinib, người bệnh có thể dùng bù liều đã quên nếu thời điểm đó vẫn còn cách liều kế tiếp trên 6 giờ. Nếu liều tiếp theo sắp đến, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng thuốc theo đúng lịch trình bình thường, không dùng gấp đôi liều.