Decitabine - Trị các rối loạn về máu, tuỷ xương

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Decitabine

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, kháng chuyển hoá, tương tự pyrimidine.

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền 50 mg.

Hội chứng loạn sản tuỷ.

Bệnh nhân trưởng thành được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu dòng tuỷ cấp (AML) mới mắc phải hoặc thứ phát theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và những bênh nhân này chưa trải qua hoá trị liệu chuẩn.

Decitabine (5-aza-2′-deoxycytidine) là đồng phân cytidine deoxynucleoside, ức chế chọn lọc men DNA methyltransferase ở liều thấp, dẫn đến quá trình methyl hoá DNA, làm hoạt hoá gen ức chế khối u, thúc đẩy biệt hoá tế bào hoặc lão hoá tế bào sau đó là chết theo chương trình.

Hấp thu

Truyền tĩnh mạch.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, decitabine nhanh chóng đi vào tế bào theo cơ chế vận chuyển đặc hiệu nucleoside; phân bố vào dịch cơ thể và vượt qua hàng rào máu não. Liên kết protein huyết tương <1%.

Chuyển hoá

Được chuyển đổi nội bào thành chất chuyển hoá 5'-triphosphat có hoạt tính. Cũng trải qua quá trình khử amin bởi cytidine deaminase, chủ yếu ở gan, cũng như bạch cầu hạt, biểu mô ruột và máu toàn phần.

Thải trừ

Các con đường loại bỏ chính xác chưa được biết. Tuy nhiên, decitabine và các chất chuyển hoá của nó cuối cùng được thải trừ qua thận. Thời gian bán thải cuối khoảng 0,51 giờ.

Tương tác Decitabine với các thuốc khác

Không có nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc cho đến nay. Tuy nhiên, các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng decitabine không phải là chất nền cho các enzym CYP và không có khả năng ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP.

Không có nghiên cứu tương tác thuốc lâm sàng chính thức nào với decitabine đã được thực hiện.

Tương tác thuốc - thuốc có thể xảy ra với các thuốc khác cũng được hoạt hoá bởi quá trình phosphoryl hoá (qua hoạt động của các phosphokinase nội bào) và/hoặc chuyển hoá bởi các enzym làm bất hoạt decitabine (ví dụ: Cytidine deaminase). Do đó, cần thận trọng nếu các hoạt chất này được kết hợp với decitabine.

Tác động của các sản phẩm thuốc dùng chung đối với decitabine

Tương tác chuyển hoá qua trung gian cytochrome (CYP) 450 không xảy ra vì chuyển hoá decitabine không qua trung gian của hệ thống này mà bằng quá trình khử amin oxy hoá.

Tác động của decitabine đối với các sản phẩm thuốc dùng đồng thời

Do liên kết với protein huyết tương trong ống nghiệm thấp (< 1%), decitabine ít có khả năng cạnh tranh vị trí gắn kết với protein huyết tương của các thuốc khác.

Decitabine đã được chứng minh là một chất ức chế yếu đối với sự vận chuyển qua trung gian P-gp trong ống nghiệm và do đó, cũng không ảnh hưởng đến sự vận chuyển qua trung gian P-gp của các sản phẩm thuốc dùng chung.

Tương kỵ thuốc

Sản phẩm thuốc này không được trộn lẫn với các sản phẩm thuốc khác.

Quá mẫn với decitabine hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê.

Phụ nữ cho con bú.

Người lớn

Hội chứng loạn sản tuỷ

IV: 15 mg/m2 cứ 8 giờ một lần trong 3 ngày liên tục (tổng liều 135 mg/m² mỗi chu kỳ điều trị) 6 tuần một lần.

Khuyến cáo tối thiểu 4 chu kỳ điều trị. Tuy nhiên, có thể cần các chu kỳ bổ sung để đạt được phản ứng toàn bộ hoặc từng phần.

Thay đổi liều lượng đối với độc tính huyết học.

Việc thay đổi liều lượng dựa trên thời gian phục hồi huyết học (tức là ANC ≥ 1000/mm³, số lượng tiểu cầu ≥ 50,000/mm3) từ chu kỳ điều trị trước đó.

Phục hồi huyết học > 6 đến < 8 tuần so với chu kỳ điều trị trước: Trì hoãn chu kỳ điều trị tiếp theo đến 2 tuần và tạm thời giảm liều khi bắt đầu chu kỳ tiếp theo xuống 11 mg/m² cứ 8 giờ một lần trong 3 ngày liên tục (tổng liều lượng trong quá trình điều trị chu kỳ: 99 mg/m²).

Phục hồi huyết học > 8 đến < 10 tuần so với chu kỳ điều trị trước: Đánh giá tiến triển của bệnh (bằng cách chọc hút tuỷ xương). Nếu bệnh không tiến triển, hoãn chu kỳ điều trị tiếp theo đến 2 tuần nữa và giảm liều xuống 11 mg/m² cứ 8 giờ một lần trong 3 ngày liên tục (tổng liều lượng trong suốt chu kỳ điều trị: 99 mg/m²). Liều lượng giảm có thể được duy trì hoặc tăng lên trong các chu kỳ điều trị tiếp theo theo chỉ định lâm sàng.

Đối tượng khác

Suy gan

Không bắt buộc phải giảm liều thông thường.

Suy thận

Có thể giảm đào thải, giảm liều lượng có thể cần thiết.

Trong một chu kỳ điều trị, liều dùng của decitabin là 20 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể qua truyền tĩnh mạch trong 1 giờ và liên tục trong 5 ngày (tổng cộng 5 liều cho mỗi chu kỳ điều trị). Tổng liều hàng ngày không được vượt quá 20 mg/m² và tổng liều mỗi chu kỳ điều trị không được vượt quá 100 mg/m².

Nếu quên một liều, cần bắt đầu sử dụng lại thuốc càng sớm càng tốt. Mỗi chu kỳ nên được lặp lại sau 4 tuần phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và độc tính xảy ra. Bệnh nhân được khuyến cáo điều trị tối thiểu là 4 chu kỳ. Tuy nhiên, sự thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần có thể mất hơn 4 chu kỳ để đạt được. Có thể tiếp tục điều trị miễn là bệnh nhân có đáp ứng, có hiệu quả điều trị hoặc có biểu hiện bệnh ổn định.

Nếu sau 4 chu kỳ, các thông số huyết học của bệnh nhân (ví dụ: Số lượng tiểu cầu hoặc bạch cầu trung tính), vẫn chưa trở lại mức trước khi điều trị hoặc nếu bệnh tiến triển (số lượng tế bào non trong máu ngoại vi tăng lên hoặc các tế bào máu trong tuỷ xương giảm đi), bệnh nhân được coi là không đáp ứng điều trị và lựa chọn liệu pháp thay thế cho decitabin nên được xem xét.

Dự phòng để ngăn ngừa buồn nôn và nôn không được khuyến cáo thường quy nhưng có thể được sử dụng nếu cần thiết.

Xử trí tình trạng suy tuỷ và các biến chứng liên quan

Suy tuỷ và các tác dụng bất lợi khác liên quan đến suy tuỷ (giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và sốt giảm bạch cầu hạt) thường gặp ở cả bệnh nhân AML có hoặc không điều trị. Các biến chứng của suy tuỷ bao gồm nhiễm trùng và chảy máu. Điều trị có thể bị trì hoãn theo bác sĩ điều trị, nếu bệnh nhân gặp các biến chứng liên quan đến suy tuỷ, chẳng hạn như những biến chứng được mô tả dưới đây:

• Sốt giảm bạch cầu trung tính (nhiệt độ ≥ 38,5°C và số lượng bạch cầu trung tính toàn bộ < 1.000/µL).
• Nhiễm vi rút, vi khuẩn hoặc nấm đang hoạt động (tức là cần thuốc chống nhiễm trùng tĩnh mạch hoặc điều trị nâng đỡ tích cực).
• Xuất huyết (tiêu hoá, tiết niệu, phổi với tiểu cầu < 25.000/µL hoặc bất kỳ xuất huyết nào ở hệ thần kinh trung ương).

Điều trị bằng decitabin có thể được tiếp tục sau khi các tình trạng này đã được cải thiện hoặc đã ổn định với điều trị đầy đủ (liệu pháp chống nhiễm trùng, truyền máu hoặc các yếu tố tăng trưởng).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng một phần ba bệnh nhân dùng decitabine cần trì hoãn một liều. Giảm liều không được khuyến cáo.

Trẻ em

Không nên sử dụng decitabin cho trẻ em bị AML dưới 18 tuổi, vì hiệu quả chưa được thiết lập.

Suy gan

Các nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan chưa được thực hiện. Sự cần thiết phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan chưa được đánh giá. Nếu chức năng gan xấu đi, bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận.

Suy thận

Các nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận không được tiến hành. Sự cần thiết của việc điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận chưa được đánh giá.

Thường gặp

Viêm phổi, nhiễm trùng đường tiết niệu.

Sốt giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu.

Tăng đường huyết.

Chảy máu cam.

Tiêu chảy, buồn nôn.

Chức năng gan bất thường.

Ít gặp

Bệnh cơ tim.

Hiếm gặp

Bệnh da liễu bạch cầu trung tính sốt cấp tính (hội chứng Sweet).

Không xác định tần suất

Bệnh phổi kẽ.

Viêm ruột, bao gồm viêm đại tràng, viêm manh tràng.

Lưu ý chung khi dùng Decitabine

Suy tuỷ

Suy tuỷ và các biến chứng của suy tuỷ, bao gồm nhiễm trùng và xuất huyết xảy ra ở bệnh nhân AML có thể trầm trọng hơn khi điều trị bằng decitabine.

Do đó, bệnh nhân có nhiều nguy cơ bị nhiễm trùng nặng (do bất kỳ tác nhân gây bệnh nào như vi khuẩn, nấm và virus), có khả năng gây tử vong. Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng và điều trị kịp thời.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

Các trường hợp bệnh phổi kẽ (ILD) (bao gồm thâm nhiễm phổi, tổ chức viêm phổi và xơ phổi) mà không có dấu hiệu căn nguyên nhiễm trùng đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng decitabine. Cần đánh giá cẩn thận những bệnh nhân khởi phát cấp tính hoặc các triệu chứng phổi xấu đi không rõ nguyên nhân để loại trừ ILD. Nếu ILD được xác nhận, nên bắt đầu điều trị thích hợp.

Suy gan

Việc sử dụng ở bệnh nhân suy gan chưa được thiết lập. Cần thận trọng khi sử dụng decitabine cho bệnh nhân suy gan và bệnh nhân phát triển các dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy gan. Các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và trước mỗi chu kỳ điều trị và theo chỉ định lâm sàng.

Suy thận

Việc sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng chưa được nghiên cứu. Cần thận trọng khi dùng decitabine cho bệnh nhân suy thận nặng (Độ thanh thải Creatinin [CrCl] < 30 ml/phút). Các xét nghiệm chức năng thận nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và trước mỗi chu kỳ điều trị và theo chỉ định lâm sàng.

Bệnh tim

Bệnh nhân có tiền sử suy tim sung huyết nặng hoặc bệnh tim không ổn định về mặt lâm sàng bị loại khỏi các nghiên cứu lâm sàng và do đó, tính an toàn và hiệu quả của decitabine ở những bệnh nhân này chưa được xác định.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng decitabine ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng decitabine gây quái thai ở chuột cống và chuột nhắt, những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định.

Dựa trên kết quả từ các nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động của nó, không nên sử dụng decitabine trong thời kỳ mang thai và phụ nữ có khả năng sinh đẻ không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Thử thai nên được thực hiện trên tất cả phụ nữ có khả năng sinh con trước khi bắt đầu điều trị.

Nếu decitabine được sử dụng trong thời kỳ mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng sản phẩm thuốc này, bệnh nhân phải được cảnh báo về nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Vẫn chưa biết rõ liệu decitabine hoặc các chất chuyển hoá của nó có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Decitabine chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú. Do đó, nếu phải điều trị bằng thuốc này, phải ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Nên khuyến cáo bệnh nhân có thể gặp các tác dụng không mong muốn như thiếu máu trong quá trình điều trị. Do đó, cần thận trọng khi lái xe ô tô hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Không có kinh nghiệm trực tiếp về quá liều ở người và không có thuốc giải độc cụ thể.

Tuy nhiên, dữ liệu nghiên cứu lâm sàng ban đầu trong các tài liệu đã xuất bản ở liều cao hơn 20 lần so với liều điều trị hiện tại, đã báo cáo sự gia tăng suy tuỷ bao gồm giảm bạch cầu trung tính kéo dài và giảm tiểu cầu. Độc tính có thể biểu hiện thành các đợt cấp của các phản ứng có hại của thuốc, chủ yếu là suy tuỷ.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Decitabine

Điều trị quá liều nên được hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.