Eltrombopag: Chất chủ vận thụ thể thrombopoietin trong điều trị giảm tiểu cầu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Eltrombopag

Loại thuốc

Eltrombopag là thuốc huyết học, thuộc nhóm chất chủ vận thụ thể thrombopoietin (TPO receptor agonist).

Dạng thuốc và hàm lượng

Eltrombopag được bào chế chủ yếu dưới dạng viên nén dùng đường uống với các hàm lượng phổ biến 25 mg, 50 mg và 75 mg.

Eltrombopag được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Eltrombopag dùng để điều trị người lớn mắc ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát (ITP) khi bệnh không đáp ứng hoặc kháng với các phương pháp điều trị khác như corticosteroid hoặc globulin miễn dịch.
• Eltrombopag cũng được chỉ định cho trẻ em từ 1 tuổi trở lên mắc ITP nguyên phát kéo dài ít nhất 6 tháng kể từ khi chẩn đoán và không đáp ứng với các liệu pháp điều trị tiêu chuẩn.
• Ngoài ra, Eltrombopag được sử dụng ở bệnh nhân người lớn mắc viêm gan C mạn tính có giảm tiểu cầu mức độ nặng, trong đó tình trạng giảm tiểu cầu là yếu tố cản trở việc khởi đầu hoặc duy trì điều trị bằng interferon.

Eltrombopag là một phân tử nhỏ có hoạt tính chủ vận thụ thể thrombopoietin, có thể hấp thu qua đường uống và gắn vào vùng xuyên màng của thụ thể TPO trên tế bào người. Hoạt chất này kích hoạt các đường truyền tín hiệu nội bào thông qua JAK và STAT, thúc đẩy quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào sinh tiểu cầu. Khác với thrombopoietin tái tổ hợp hoặc romiplostim, Eltrombopag không làm hoạt hóa con đường AKT.

Ở bệnh nhân thiếu máu bất sản, thuốc còn làm tăng các dòng tế bào máu khác ngoài tiểu cầu, cho thấy có thể tồn tại sự tăng cường tác dụng sinh lý của TPO nội sinh hoặc một cơ chế tác động bổ sung chưa được làm rõ.

Hấp thu

Nồng độ tối đa trong huyết tương của Eltrombopag đạt được sau khoảng 2 - 6 giờ kể từ khi uống, và sinh khả dụng đường uống sau liều 75 mg ước tính ít nhất khoảng 52%.

Phân bố

Eltrombopag có tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương rất cao, trên 99%. Các nghiên cứu sử dụng chất đánh dấu phóng xạ cho thấy nồng độ Eltrombopag trong tế bào máu đạt khoảng 50 - 79% so với nồng độ trong huyết tương.

Chuyển hóa

Eltrombopag được chuyển hóa chủ yếu qua các quá trình phân cắt, oxy hóa và liên hợp với acid glucuronic, glutathione hoặc cysteine. Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP1A2 và CYP2C8 là những enzyme chính tham gia vào quá trình oxy hóa eltrombopag, trong khi UGT1A1 và UGT1A3 chịu trách nhiệm cho phản ứng glucuronid hóa.

Thải trừ

Eltrombopag được hấp thu và chuyển hóa mạnh. Con đường thải trừ chính là qua phân, chiếm khoảng 59% liều dùng, trong khi khoảng 31% được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa. Eltrombopag ở dạng chưa chuyển hóa không được phát hiện trong nước tiểu, và lượng thuốc còn nguyên vẹn được bài tiết qua phân chiếm khoảng 20% liều dùng. Thời gian bán thải trong huyết tương của Eltrombopag vào khoảng 21 - 32 giờ.

Tương tác với statin (ức chế HMG-CoA reductase): Eltrombopag có thể làm tăng nồng độ các statin trong huyết tương do ức chế các chất vận chuyển OATP1B1 và BCRP. Trên lâm sàng đã ghi nhận rosuvastatin tăng rõ rệt Cmax và AUC khi dùng chung. Các statin như atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin và simvastatin đều có nguy cơ tương tác, vì vậy nên cân nhắc giảm liều statin và theo dõi tác dụng không mong muốn, đặc biệt là độc tính trên cơ.

Tương tác với các chất nền của OATP1B1 và BCRP: Eltrombopag có thể làm tăng phơi nhiễm của các thuốc được vận chuyển qua OATP1B1 hoặc BCRP, điển hình là methotrexate và topotecan. Khi phối hợp, cần thận trọng và theo dõi các dấu hiệu độc tính của các thuốc này.

Tương tác với thuốc ức chế protease điều trị viêm gan C: Dùng Eltrombopag cùng telaprevir không làm thay đổi đáng kể nồng độ thuốc. Với boceprevir, Eltrombopag làm tăng nồng độ đỉnh và giảm nồng độ đáy của thuốc này; ý nghĩa lâm sàng chưa rõ, nhưng nên tăng cường theo dõi hiệu quả kiểm soát HCV.

Tác động của ciclosporin: Ciclosporin làm giảm nồng độ Eltrombopag do ức chế BCRP, dẫn đến giảm cả Cmax và AUC. Khi phối hợp, cần theo dõi số lượng tiểu cầu ít nhất hàng tuần trong vài tuần đầu và có thể phải điều chỉnh tăng liều Eltrombopag dựa trên đáp ứng.

Tương tác với các cation đa hóa trị: Eltrombopag tạo phức với các ion như sắt, canxi, magiê, nhôm, kẽm và selen, làm giảm mạnh hấp thu khi dùng cùng thuốc kháng acid, vitamin - khoáng chất hoặc sữa và chế phẩm từ sữa. Vì vậy, Eltrombopag cần được uống ít nhất 2 giờ trước hoặc 4 giờ sau các sản phẩm này để tránh giảm hiệu quả điều trị.

Tương tác với lopinavir/ritonavir: Phối hợp với lopinavir/ritonavir có thể làm giảm mức độ phơi nhiễm Eltrombopag. Khi bắt đầu hoặc ngừng các thuốc kháng virus này, cần theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu và điều chỉnh liều Eltrombopag nếu cần.

Ảnh hưởng của các thuốc tác động lên CYP1A2 và CYP2C8: Eltrombopag được chuyển hóa qua nhiều con đường, trong đó có CYP1A2, CYP2C8 và các enzym UGT. Các thuốc ức chế nhiều enzym như fluvoxamine có thể làm tăng nồng độ Eltrombopag, trong khi các chất cảm ứng mạnh như rifampicin có thể làm giảm nồng độ thuốc.

Phối hợp với các thuốc điều trị ITP: Eltrombopag có thể được dùng cùng corticosteroid, danazol, azathioprine, globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch hoặc anti-D globulin. Tuy nhiên, cần theo dõi số lượng tiểu cầu thường xuyên để tránh tăng quá mức khi phối hợp nhiều liệu pháp.

Quá mẫn với Eltrombopag hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Giảm tiểu cầu miễn dịch (nguyên phát)

Eltrombopag nên được dùng ở liều thấp nhất đủ để đạt và duy trì số lượng tiểu cầu từ 50.000/µl trở lên. Việc điều chỉnh liều cần dựa trên mức độ đáp ứng của tiểu cầu theo từng bệnh nhân. Không nên sử dụng Eltrombopag với mục tiêu đưa số lượng tiểu cầu về mức bình thường. Trong thực hành lâm sàng, số lượng tiểu cầu thường bắt đầu tăng sau khoảng 1 - 2 tuần điều trị và có xu hướng giảm trở lại trong vòng 1 - 2 tuần sau khi ngừng thuốc.

Liều khởi đầu thông thường của Eltrombopag là 50 mg uống một lần mỗi ngày. Ở bệnh nhân có nguồn gốc Đông Á hoặc Đông Nam Á, nên bắt đầu điều trị với liều thấp hơn, thường là 25 mg mỗi ngày, do mức độ phơi nhiễm thuốc có xu hướng cao hơn ở nhóm này.

Giảm tiểu cầu liên quan đến viêm gan C mạn tính (HCV)

Liều khởi đầu: Eltrombopag thường được bắt đầu với liều 25 mg uống mỗi ngày một lần. Không cần giảm liều ở bệnh nhân HCV gốc Đông Á/Đông Nam Á hoặc người suy gan nhẹ.

Theo dõi và chỉnh liều: Có thể tăng liều thêm 25 mg mỗi 2 tuần nếu cần để đạt mức tiểu cầu mục tiêu trước khi dùng thuốc kháng virus. Tiểu cầu cần được theo dõi hàng tuần, khi đã bắt đầu liệu pháp kháng virus, tiểu cầu có thể giảm nên không nên vội vàng điều chỉnh liều Eltrombopag.

Trẻ em

Giảm tiểu cầu miễn dịch (nguyên phát)

Đối với trẻ từ 6 đến 17 tuổi, liều khởi đầu thông thường của Eltrombopag là 50 mg uống một lần mỗi ngày. Ở những bệnh nhi có nguồn gốc Đông Á hoặc Đông Nam Á, liều khởi đầu nên được điều chỉnh giảm xuống còn 25 mg mỗi ngày do mức độ phơi nhiễm thuốc cao hơn.

Ở nhóm trẻ nhỏ từ 1 đến 5 tuổi, Eltrombopag được khuyến cáo bắt đầu với liều 25 mg dùng một lần mỗi ngày.

Trong suốt quá trình dùng Eltrombopag, cần theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu và các xét nghiệm huyết học cũng như chức năng gan để điều chỉnh liều phù hợp, nhằm duy trì tiểu cầu ở mức đủ để giảm nguy cơ chảy máu nhưng không vượt quá ngưỡng an toàn.

Đối tượng khác

Suy gan: Ở bệnh nhân ITP có Child-Pugh ≥ 5, chỉ dùng Eltrombopag khi lợi ích vượt trội nguy cơ, do nguy cơ huyết khối tĩnh mạch cửa.

Cách dùng

Eltrombopag được dùng bằng đường uống. Thuốc nên uống cách xa các thuốc kháng acid, sữa và thực phẩm giàu canxi, cũng như các chế phẩm bổ sung khoáng chứa cation đa hóa trị như sắt, canxi, magie, nhôm, selen hoặc kẽm, tốt nhất uống trước ít nhất 2 giờ hoặc sau đó tối thiểu 4 giờ để tránh làm giảm hấp thu.

Rất thường gặp

Một số tác dụng phụ rất thường gặp như:

• Nhiễm trùng: Viêm mũi họng, nhiễm trùng đường hô hấp trên;
• Hô hấp: Ho;
• Tiêu hóa: Buồn nôn; Tiêu chảy;
• Gan mật: Tăng alanine aminotransferase (ALT);
• Cơ xương: Đau lưng;
• Toàn thân: Sốt (Ở trẻ em ITP);
• Tiêu hóa: Đau bụng (Ở trẻ em ITP).

Thường gặp

• Nhiễm trùng: Viêm họng, cúm, mụn rộp miệng, viêm phổi, viêm xoang, viêm amidan, viêm lợi.
• Huyết học: Thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, tăng bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, giảm bạch cầu.
• Chuyển hóa: Hạ kali máu, chán ăn, tăng acid uric máu.
• Tâm thần - thần kinh: Rối loạn giấc ngủ, trầm cảm, dị cảm, giảm cảm giác, buồn ngủ, đau nửa đầu.
• Mắt: Khô mắt, nhìn mờ, đau mắt, giảm thị lực
• Tai - tiền đình: Đau tai, chóng mặt.
• Mạch máu: Huyết khối tĩnh mạch sâu, tụ máu, cơn bốc hỏa.
• Hô hấp: Đau họng, chảy nước mũi.
• Tiêu hóa: Loét miệng, đau răng, nôn, đau bụng, chảy máu miệng, đầy hơi.
• Gan mật: Tăng AST, tăng bilirubin, chức năng gan bất thường.
• Da: Phát ban, rụng tóc, tăng tiết mồ hôi, ngứa, xuất huyết dưới da.
• Cơ xương: Đau cơ, co thắt cơ, đau cơ xương khớp, đau xương.
• Thận - tiết niệu: Protein niệu, tăng creatinin máu, bệnh vi mạch huyết khối kèm suy thận.
• Sinh sản: Rong kinh.
• Toàn thân: Sốt, đau ngực, suy nhược.
• Xét nghiệm: Tăng phosphatase kiềm máu.

Hiếm gặp

• Nhiễm trùng: Nhiễm trùng da.
• Khối u: Ung thư trực tràng - đại tràng.
• Huyết học: Thiếu máu tán huyết, tăng bạch cầu hạt, tăng tiểu cầu, hemoglobin tăng.
• Miễn dịch: Quá mẫn.
• Chuyển hóa: Bệnh gút, hạ canxi máu.
• Tâm thần: Thờ ơ, thay đổi tâm trạng, dễ khóc.
• Thần kinh: Run, rối loạn thăng bằng, liệt nửa người, bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn ngôn ngữ.
• Mắt: Đục thủy tinh thể, xuất huyết võng mạc, viêm bờ mi, khô giác mạc.
• Tim mạch: Nhịp tim nhanh, nhồi máu cơ tim cấp, kéo dài QT.
• Mạch máu: Tắc mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối nông.
• Hô hấp: Thuyên tắc phổi, nhồi máu phổi, hội chứng ngưng thở khi ngủ.
• Tiêu hóa: Khô miệng, đau lưỡi, phân đổi màu, nôn ra máu.
• Gan mật: Viêm gan, tổn thương gan, ứ mật, tổn thương gan do thuốc.
• Da: Mề đay, ban đỏ, tăng sắc tố, bong tróc da.
• Cơ xương: Yếu cơ.
• Thận: Suy thận, viêm thận lupus, tăng urê máu.
• Toàn thân: Nóng bừng, xuất huyết tại chỗ chọc kim, viêm vết thương, bồn chồn.
• Xét nghiệm: Albumin máu bất thường, protein toàn phần tăng.
• Khác: Cháy nắng.

Lưu ý chung

Lưu ý chung khi sử dụng Eltrombopag:

• Dùng thuốc đúng liều và đúng thời gian theo chỉ định của bác sĩ.
• Không tự ý tăng, giảm liều hoặc ngừng thuốc đột ngột.
• Theo dõi công thức máu, đặc biệt là số lượng tiểu cầu, trong suốt quá trình điều trị.
• Theo dõi chức năng gan định kỳ do thuốc có thể làm tăng men gan.
• Không dùng thuốc với sữa, chế phẩm từ sữa, thuốc kháng acid hoặc thực phẩm bổ sung khoáng chất chứa canxi, sắt, magiê, nhôm, kẽm… trong vòng 2 giờ trước hoặc 4 giờ sau khi uống thuốc.
• Thận trọng ở bệnh nhân có nguy cơ huyết khối hoặc tiền sử tắc mạch.
• Báo ngay cho nhân viên y tế nếu có dấu hiệu chảy máu bất thường, đau ngực, khó thở, sưng đau chân hoặc vàng da.
• Phụ nữ có thai, đang cho con bú hoặc có kế hoạch mang thai cần tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi dùng thuốc.
• Bảo quản thuốc đúng điều kiện và để xa tầm tay trẻ em.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện chưa có đủ dữ liệu lâm sàng về độ an toàn của Eltrombopag khi dùng cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể gây độc tính lên chức năng sinh sản, vì vậy nguy cơ đối với thai nhi ở người chưa thể loại trừ. Do đó, Eltrombopag không được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả khi đang điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa rõ Eltrombopag hoặc các chất chuyển hóa của thuốc có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không, nhưng các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể đi vào sữa. Vì nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ không thể loại trừ, cần cân nhắc giữa lợi ích của việc nuôi con bằng sữa mẹ và lợi ích điều trị cho người mẹ để quyết định tiếp tục cho bú hay ngừng dùng Eltrombopag.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Eltrombopag nhìn chung ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy vậy, khi sử dụng thuốc, cần lưu ý tình trạng lâm sàng và các phản ứng bất lợi có thể gặp như chóng mặt hoặc giảm tỉnh táo, vì chúng có thể làm suy giảm khả năng phán đoán, phối hợp vận động và nhận thức khi thực hiện các công việc đòi hỏi sự tập trung.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi dùng Eltrombopag quá liều, số lượng tiểu cầu có thể tăng vượt mức an toàn, làm gia tăng nguy cơ hình thành huyết khối và thuyên tắc mạch. Đây là biến cố nghiêm trọng vì có thể dẫn đến tắc mạch ở phổi, tim hoặc não nếu không được kiểm soát kịp thời.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp nghi ngờ hoặc xác định quá liều, có thể cho bệnh nhân uống các chế phẩm chứa cation kim loại như canxi, nhôm hoặc magiê để tạo phức với Eltrombopag, từ đó làm giảm hấp thu thuốc vào cơ thể. Cần theo dõi sát số lượng tiểu cầu và tình trạng lâm sàng. Việc dùng lại Eltrombopag chỉ nên được thực hiện theo đúng hướng dẫn về liều lượng và cách dùng sau khi các chỉ số đã trở về mức an toàn.

Quên liều và xử trí

Khi quên một liều Eltrombopag, người bệnh nên uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp thì bỏ qua liều đã quên và dùng liều tiếp theo như lịch bình thường. Không được uống gấp đôi liều để bù vì có thể làm tăng nguy cơ tăng tiểu cầu quá mức và huyết khối.

Việc dùng thuốc đều đặn mỗi ngày rất quan trọng để duy trì số lượng tiểu cầu ổn định, vì vậy cần cố gắng uống thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày và theo dõi lịch dùng thuốc cẩn thận.