Fosamprenavir - Chất ức chế protease, giảm lượng virus HIV trong máu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Fosamprenavir.

Loại thuốc

Chất ức chế HIV Protease.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên canxi Fosamprenavir 18 mg; 23 mg; 30 mg; 45 mg; 700 mg; 1400 mg.

Viên canxi Fosamprenavir được chỉ định kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác để điều trị nhiễm vi-rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1).

Fosamprenavir calcium là tiền chất của amprenavir (không còn bán trên thị trường ở Mỹ) và có rất ít hoặc không có hoạt tính kháng retrovirus cho đến khi thủy phân in vivo thành amprenavir.

Amprenavir, một PI, ức chế sự sao chép của HIV-1 bằng cách can thiệp vào protease của HIV.

HIV-1 với sự giảm nhạy cảm với amprenavir đã được chọn lọc trong ống nghiệm và đã xuất hiện trong quá trình điều trị bằng fosamprenavir.

Mức độ kháng chéo thay đổi xảy ra giữa các PI; cho đến nay chỉ có dữ liệu hạn chế về đề kháng chéo giữa amprenavir và các PI khác.

Hấp thu

Sau khi dùng một liều fosamprenavir canxi duy nhất cho đối tượng nhiễm HIV-1, thời gian để đạt đến nồng độ amprenavir cao nhất (Tmax ) xảy ra trong khoảng 1,5 đến 4 giờ (trung bình 2,5 giờ).

Sau khi dùng một liều 1.400 mg duy nhất ở trạng thái nhịn ăn, hỗn dịch uống fosamprenavir canxi (50 mg mỗi mL) và viên nén canxi fosamprenavir (700 mg) cung cấp mức phơi nhiễm amprenavir tương tự (AUC); tuy nhiên, Cmax của amprenavir sau khi dùng chế phẩm dạng hỗn dịch cao hơn 14,5% so với viên nén.

Phân bố

Amprenavir đi qua nhau thai và được phân phối vào sữa ở động vật. Không rõ liệu thuốc có đi qua nhau thai người hay được phân phối vào sữa mẹ hay không.

Liên kết protein huyết tương: 90% liên kết với protein huyết tương, chủ yếu với α 1- acid glycoprotein.

Chuyển hóa

Sau khi uống, fosamprenavir canxi được thủy phân nhanh chóng và gần như hoàn toàn thành amprenavir và phosphat vô cơ trong biểu mô ruột trong quá trình hấp thu.

Amprenavir được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi CYP3A4.

Thải trừ

Khoảng 14% liều uống thải trừ qua nước tiểu và 75% thải trừ qua phân dưới dạng chất chuyển hóa. Chỉ một lượng tối thiểu được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu hoặc phân.

Tương tác Fosamprenavir với các thuốc khác

Thuốc ảnh hưởng hoặc chuyển hóa bởi các enzym ở vi mô gan:

Tương tác dược động học có thể xảy ra với các thuốc ức chế hoặc chất nền của CYP3A4 với khả năng thay đổi chuyển hóa của amprenavir và / hoặc thuốc khác.

Thuốc bị ảnh hưởng hoặc bị ảnh hưởng bởi quá trình vận chuyển P-glycoprotein:

Amprenavir là chất nền và chất cảm ứng của hệ thống vận chuyển P-glycoprotein (P-gp).

• Quá mẫn với fosamprenavir, amprenavir (không còn bán trên thị trường ở Mỹ), hoặc bất kỳ thành phần nào trong công thức.

• Sử dụng đồng thời với các thuốc phụ thuộc nhiều vào CYP3A4 đối với chuyển hóa và nồng độ trong huyết tương tăng cao có liên quan đến các biến cố nghiêm trọng và / hoặc đe dọa tính mạng (ví dụ, alfuzosin, cisaprid, ergot alkaloid, pimozide, sildenafil được sử dụng để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi [PAH] , lovastatin, simvastatin, midazolam, triazolam). 

• Sử dụng đồng thời với các loại thuốc có thể dẫn đến mất phản ứng virus học (ví dụ: Rifampin, St. John's wort [ Hypericum perforatum ]). 

• Sử dụng đồng thời phác đồ fosamprenavir tăng cường ritonavir và flecainide hoặc propafenone. 

Liều dùng Fosamprenavir

Người lớn

Chưa dùng thuốc ARV:

• 1,4 g x 2 lần / ngày (không dùng ritonavir liều thấp).
• 1,4 g một lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp (100 hoặc 200 mg một lần mỗi ngày). Ngoài ra, 700 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 2 lần / ngày).

Đã dùng thuốc ARV:

• Người lớn đã trải qua PI: 700 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 2 lần / ngày). Chế độ một lần mỗi ngày không được khuyến khích.

Trẻ em 

Tối đa 1,4 g x 2 lần / ngày (không dùng ritonavir liều thấp) hoặc 700 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 2 lần / ngày). Không vượt quá liều người lớn.

Bệnh nhân nhi chưa sử dụng thuốc ARV:

Trẻ chưa dùng PI ≥ 4 tuần tuổi (hỗn dịch uống): Chế độ uống hai lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp.

• Trẻ em chưa dùng PI ≥ 2 tuổi (hỗn dịch uống): 30 mg / kg x 2 lần / ngày (không kèm theo ritonavir liều thấp).
• Trẻ em chưa dùng PI cân nặng ≥ 39 kg (viên nén): 700 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 2 lần / ngày).
• Trẻ chưa dùng PI ≥ 2 tuổi cân nặng ≥ 47 kg (viên): 1,4 g x 2 lần / ngày (không kèm ritonavir liều thấp).

Bệnh nhi có kinh nghiệm về thuốc ARV:

Trẻ em đã trải qua PI ≥ 6 tháng tuổi (hỗn dịch uống): Phác đồ hai lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp.

• Trẻ em đã trải qua PI ≥ 6 tháng tuổi nặng ≥ 39 kg (viên nén): 700 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 2 lần / ngày).
• Trẻ em đã trải qua PI ≥ 2 tuổi trở lên cân nặng ≥ 47 kg (viên nén): 1,4 g x 2 lần / ngày (không kèm ritonavir liều thấp).

Đối tượng khác 

Suy gan:

Fosamprenavir (có hoặc không có ritonavir liều thấp): Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan. Giảm liều cần thiết ở người lớn; dữ liệu không có sẵn để hỗ trợ các khuyến nghị về liều lượng cho bệnh nhân nhi.

Suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5–6): 

• Ở người lớn chưa nhiễm vi rút, fosamprenavir 700 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 1 lần / ngày) hoặc fosamprenavir 700 mg x 2 lần / ngày (không kèm ritonavir liều thấp). 
• Ở người lớn có kinh nghiệm PI, fosamprenavir 700 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 1 lần / ngày).

Suy gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9): 

• Ở người lớn chưa sử dụng thuốc kháng vi rút, fosamprenavir 450 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 1 lần / ngày) hoặc fosamprenavir 700 mg x 2 lần / ngày (không kèm ritonavir liều thấp). 
• Ở người lớn có kinh nghiệm PI, fosamprenavir 450 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 1 lần / ngày).

Suy gan nặng (điểm Child-Pugh 10–15): 

• Ở người lớn chưa sử dụng thuốc kháng vi rút, fosamprenavir 300 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 1 lần / ngày) hoặc fosamprenavir 350 mg x 2 lần / ngày (không kèm ritonavir liều thấp). 
• Ở người lớn có kinh nghiệm PI, fosamprenavir 300 mg x 2 lần / ngày với ritonavir liều thấp (100 mg x 1 lần / ngày).

Suy thận:

Không cần chỉnh liều.

Bệnh nhân cao tuổi:

Thận trọng khi lựa chọn liều lượng vì giảm chức năng gan, thận và / hoặc tim liên quan đến tuổi và bệnh đồng thời và điều trị bằng thuốc.

Cách dùng Fosamprenavir

Khi sử dụng hỗn dịch uống, khuyên người lớn nên dùng chế phẩm khi bụng đói. Khuyên trẻ dùng hỗn dịch uống với thức ăn. Làm lạnh hỗn dịch có thể cải thiện mùi vị.

Khi sử dụng hỗn dịch uống, lặp lại liều nếu bị nôn trong vòng 30 phút sau khi uống.

Thường gặp 

Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, nhức đầu, phát ban. Giảm số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối, giảm bạch cầu trung tính. Tăng glucose, tăng lipid máu , tăng triglycerid máu.

Ít gặp 

Bệnh trào ngược dạ dày thực quản, tăng cholesterol.

Chán ăn.

Hiếm gặp

Phản ứng da nghiêm trọng và / hoặc đe dọa tính mạng.

Lưu ý chung

Phản ứng ngoài da và quá mẫn:

Phát ban (thường là dát sẩn và có cường độ nhẹ đến trung bình, kèm theo ngứa hoặc không). Các phản ứng da nghiêm trọng và đe dọa tính mạng, bao gồm cả hội chứng Stevens-Johnson, hiếm khi được báo cáo.

Ngưng dùng nếu xuất hiện phát ban nặng hoặc đe dọa tính mạng hoặc phát ban trung bình kèm theo các triệu chứng toàn thân.

Dị ứng với sulfonamide:

Vì fosamprenavir có chứa gốc sulfonamide, nên thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân đã biết dị ứng với sulfonamide.

Khả năng nhạy cảm chéo giữa thuốc sulfonamide và fosamprenavir chưa được biết.

Tương tác:

Khi sử dụng fosamprenavir tăng cường ritonavir, nên xem xét các lưu ý, đề phòng và chống chỉ định thông thường liên quan đến ritonavir.

Có thể xảy ra tương tác thuốc nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc tử vong hoặc mất tác dụng về mặt virus học với một số loại thuốc.

Xem xét khả năng tương tác thuốc trước và trong khi điều trị bằng fosamprenavir tăng cường ritonavir ; xem xét tất cả các loại thuốc bệnh nhân đang sử dụng và theo dõi các tác dụng phụ.

Tác dụng trên gan:

Bệnh nhân nhiễm HIV có đồng nhiễm HBV hoặc HCV hoặc nồng độ transaminase tăng rõ rệt trước khi điều trị bằng fosamprenavir có thể tăng nguy cơ phát triển tăng transaminase.

Hội chứng phục hồi miễn dịch:

Trong quá trình điều trị ban đầu, những bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp kháng retrovirus có thể phát triển phản ứng viêm đối với các nhiễm trùng cơ hội không cẩn thận hoặc còn sót lại (ví dụ, phức hợp Mycobacterium avium [MAC], M. tuberculosis , cytomegalovirus [CMV], Pneumocystis jirovecii [trước đây là P. carinii ]); điều này có thể cần đánh giá và điều trị thêm.

Rối loạn tự miễn dịch (ví dụ, bệnh Graves, viêm đa cơ, hội chứng Guillain-Barré) cũng được báo cáo trong bối cảnh phục hồi miễn dịch; Thời gian khởi phát thay đổi nhiều hơn và có thể xảy ra nhiều tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV.

Hiệu ứng Adipogenic:

Có thể tái phân phối hoặc tích tụ mỡ trong cơ thể, bao gồm béo phì trung tâm, phì đại mỡ cổ tử cung (bướu trâu), gầy mòn ngoại vi, gầy còm trên khuôn mặt, phì đại vú và xuất hiện sẹo lồi nói chung. Cơ chế và hậu quả lâu dài của việc tái phân phối chất béo chưa rõ; mối quan hệ nhân quả không được thiết lập.

Đánh giá bệnh nhân về các dấu hiệu thực thể của sự phân bố lại chất béo.

Hiệu ứng lipid:

Tăng nồng độ chất béo trung tính và cholesterol đã xảy ra với fosamprenavir tăng cường ritonavir . Bản thân nhiễm HIV có liên quan đến rối loạn lipid.

Xác định nồng độ chất béo trung tính và cholesterol trong huyết thanh trước khi bắt đầu dùng fosamprenavir và theo dõi định kỳ trong khi điều trị; quản lý các rối loạn lipid phù hợp về mặt lâm sàng. 

Hiệu ứng huyết học:

Giảm bạch cầu trung tính đã được báo cáo với fosamprenavir; Thiếu máu tán huyết cấp tính đã được báo cáo ở ít nhất một bệnh nhân đã dùng amprenavir (không còn bán trên thị trường ở Mỹ).

Bệnh máu khó đông A và B:

Chảy máu tự phát được báo cáo với PI; mối quan hệ nhân quả không được thiết lập.

Có thể cần tăng cường điều trị cầm máu (ví dụ, yếu tố chống ưa chảy máu).

Sỏi thận:

Bệnh sỏi thận được báo cáo trong kinh nghiệm sau khi đưa ra thị trường. Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng của bệnh sỏi thận xảy ra, hãy cân nhắc tạm thời ngừng hoặc ngừng sử dụng fosamprenavir.

Kháng HIV:

Kháng amprenavir có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng fosamprenavir. Tác dụng có thể có của liệu pháp fosamprenavir đối với liệu pháp điều trị tiếp theo với các PI khác chưa được biết.

Tác dụng tim mạch:

Mối liên quan có thể có giữa việc tiếp xúc tích lũy với fosamprenavir / amprenavir và tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim. Nguy cơ tương đối cao hơn về nhồi máu cơ tim được báo cáo với PI so với các nhóm thuốc kháng retrovirus khác, có thể do khả năng của PI làm tăng nồng độ lipid huyết thanh. Bản thân nhiễm HIV có liên quan đến bệnh thiếu máu cơ tim.

Theo dõi các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được đối với bệnh tim mạch (ví dụ, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá)

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc này chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích cao hơn nguy cơ đối với thai nhi; không khuyến cáo sử dụng fosamprenavir không cấm kỵ hoặc dùng liều một lần mỗi ngày với việc tăng cường ritonavir trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Phân phối vào sữa ở chuột; không rõ có được phân phối vào sữa mẹ hay không.

Hướng dẫn phụ nữ nhiễm HIV không cho con bú vì có nguy cơ lây truyền HIV và nguy cơ ảnh hưởng xấu đến trẻ sơ sinh.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chưa có báo cáo.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Sự gia tăng transaminase.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc cho fosamprenavir canxi được biết đến. Người ta không biết liệu amprenavir có thể được loại bỏ bằng thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm tách máu hay không, mặc dù không chắc do amprenavir liên kết với protein cao. Nếu xảy ra quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi để tìm bằng chứng về độc tính và áp dụng điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn khi cần thiết.

Quên liều và xử trí

Nếu bỏ lỡ một liều, hãy dùng liều đó ngay khi nhớ ra và dùng liều tiếp theo vào thời gian thường xuyên theo lịch trình. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.