Fosphenytoin: Thuốc chống co giật điều trị bệnh động kinh

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Fosphenytoin

Loại thuốc

Thuốc chống co giật dẫn xuất hydantoin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm: 50 mg/ml; 75 mg/ml.

Điều trị chứng động kinh.

Phòng ngừa và điều trị các cơn co giật xảy ra trong quá trình phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương đầu.

Thay thế tạm thời cho phenytoin đường uống.

Fosphenytoin là tiền chất của phenytoin, tác dụng dược lý là do phenytoin. Cơ chế hoạt động có thể là do sự phong tỏa phụ thuộc vào điện áp của các kênh natri màng, dẫn đến giảm phóng điện thần kinh tần số cao liên tục. Thuốc có thể gây hạ huyết áp sau khi tiêm tĩnh mạch.

Hấp thu

Fosphenytoin chuyển hóa hoàn toàn thành phenytoin sau khi dùng IV hoặc IM, thời gian chuyển hóa là 15 phút. Nồng độ đỉnh phenytoin trong huyết tương đạt được trong khoảng 3 giờ sau khi tiêm IM.

Phân bố

Tỉ lệ liên kết protein huyết tương của fosphenytoin khoảng 95 - 99% và phenytoin khoảng 88%.

Chuyển hóa

Fosphenytoin được chuyển hóa nhanh chóng thành phenytoin bởi các phosphatase trong máu và mô. Mỗi mmol fosphenytoin được chuyển hóa thành một mmol phenytoin. Phenytoin được chuyển hóa bởi các isoenzyme CYP ở gan.

Thải trừ

Fosphenytoin không được bài tiết qua nước tiểu. Tuy nhiên, phenytoin được bài tiết qua nước tiểu chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa. Thời gian bán thả của phentoin 12 - 28,9 giờ.

Tương tác Fosphenytoin với các thuốc khác

Thuốc có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh: Thuốc chống động kinh (ethosuximide, felbamate, oxcarbazepine, methsuximide, topiramate), kháng nấm azol, thuốc chống ung thư (capecitabine, fluorouracil), thuốc chống trầm cảm, thuốc giảm axit dạ dày (cimetidine, omeprazole), sulfonamid, lạm dụng rượu cấp tính và các thuốc khác amiodarone, chloramphenicol, chlordiazepoxide, disulfiram, estrogen, fluvastatin, isoniazid, methylphenidate, phenothiazin, salicylat, ticlopidine, tolbutamide, trazodone, warfarin.

Thuốc có thể làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết thanh: Thuốc chống ung thư (bleomycin, carboplatin, cisplatin, doxorubicin, methotrexate), thuốc kháng virus, thuốc chống động kinh (carbamazepine, vigabatrin), lạm dụng rượu mãn tính, diazepam, diazoxide, axit folic, Reserpine, rifampin, St. John's wort, theophylline.

Thuốc có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ phenytoin trong huyết thanh: Phenobarbital, valproat natri, axit valproic.

Phenytoin làm giảm hiệu quả của các thuốc: Fluconazole, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, trinotecan, paclitaxel, teniposide, delavirdine, các chất ngăn chặn thần kinh cơ, warfarin…

Phenytoin làm giảm nồng độ của các thuốc: Carbamazepine, felbamate, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, efavirenz, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, verapamil, albendazole, chlorpropamide, clozapine, cyclosporine, digoxin, disopyramide, axit folic, methadone, mexiletine, praziquantel, quetiapine.

Tiền sử quá mẫn với fosphenytoin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc, phenytoin hoặc các hydantoin khác.

Chậm nhịp xoang.

Block nhĩ thất độ hai hoặc độ ba.

Hội chứng Adams - Stokes.

Tiền sử nhiễm độc gan cấp tính với fosphenytoin hoặc phenytoin.

Sử dụng đồng thời với delavirdine.

Bệnh lý chuyển hóa porphyrin cấp tính.

Người lớn

Liều dùng tính theo đương lượng natri phenytoin (PE); 1,5 mg fosphenytoin natri tương đương với 1 mg phenytoin natri và được gọi là 1 mg PE. Luôn kê đơn và phân phối fosphenytoin theo PE.

Điều trị chứng động kinh

Liều nạp: 20 mg PE/kg truyền IV với tốc độ 100 - 150 mg PE/phút.

Liều duy trì: 4 - 6 mg PE/kg mỗi ngày chia làm 1 - 2 lần, truyền IV với tốc độ 50 - 100 mg PE/phút, tối đa 150 mg PE/phút. Liều được điều chỉnh theo phản ứng và nồng độ đáy phenytoin trong huyết tương.

Phòng ngừa và điều trị các cơn co giật xảy ra trong quá trình phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương đầu

Liều nạp: 10 - 20 mg PE/kg, truyền IV (với tốc độ 50 - 100 mg PE/phút, tối đa 150 mg PE/phút) hoặc tiêm IM.

Liều duy trì: 4  - 6 mg PE/kg mỗi ngày chia 1 - 2 lần với tốc độ 50 - 100 mg PE/phút, tối đa 150 mg PE/phút. Liều được điều chỉnh theo phản ứng và nồng độ đáy phenytoin trong huyết tương.

Thay thế tạm thời cho phenytoin đường uống

Bệnh nhân được chuyển từ liệu pháp phenytoin natri đường uống sang liệu pháp fosphenytoin natri tiêm tĩnh mạch hoặc IM có thể nhận được tổng liều lượng hàng ngày tương tự về PE (cùng liều lượng và cùng tần suất dùng thuốc như liệu pháp phenytoin đường uống).

Trẻ em

Điều trị chứng động kinh

Liều nạp: 15 - 20 mg PE/kg, truyền IV với tốc độ 2 mg PE/kg/phút (hoặc 150 mg PE/phút, tùy theo điều kiện nào chậm hơn).

Liều duy trì: 2 - 4 mg PE/kg mỗi 12 giờ, truyền IV với tốc độ 1 - 2 mg PE/kg mỗi phút (hoặc 100 mg PE/phút, tùy theo điều kiện nào chậm hơn); bắt đầu dùng liều duy trì 12 giờ sau liều nạp. 

Phòng ngừa và điều trị các cơn co giật xảy ra trong quá trình phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương đầu

Liều nạp: 10 - 15 mg PE/kg, truyền IV với tốc độ 1 - 2 mg PE/kg/phút (hoặc 150 mg PE/phút, tùy theo điều kiện nào chậm hơn).

Liều duy trì: 2 - 4 mg PE/kg mỗi 12 giờ, truyền IV với tốc độ 1 - 2 mg PE/kg/phút (hoặc 100 mg PE/phút, tùy theo điều kiện nào chậm hơn); bắt đầu dùng liều duy trì 12 giờ sau liều nạp.

Thay thế tạm thời cho phenytoin đường uống

Bệnh nhân được chuyển từ liệu pháp phenytoin natri đường uống sang liệu pháp fosphenytoin natri tiêm IV có thể nhận được tổng liều lượng hàng ngày tương tự về PE.

Đối tượng khác

Người cao tuổi 

Cân nhắc giảm 10 - 25% liều dùng hoặc tốc độ truyền.

Thường gặp 

Suy nhược cơ thể, ớn lạnh, chóng mặt, buồn ngủ, khô miệng, rối loạn tiêu hóa, tâm trạng hưng phấn, đau đầu, huyết áp thấp, rối loạn chuyển động, buồn nôn, rung giật nhãn cầu, cảm giác bất thường, phản ứng da, sững sờ, thay đổi vị giác, ù tai. rung chuyển, giãn mạch, chóng mặt, rối loạn thị giác, nôn mửa.

Ít gặp 

Tim ngừng đập, hoang mang, khiếm thính, yếu cơ, hồi hộp, các rối loạn ở miệng, phản xạ bất thường, phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên da, lupus ban đỏ hệ thống, suy nghĩ bất thường.

Hiếm gặp

Không có thông tin.

Không xác định tần suất 

Rối loạn tâm thần cấp tính, mất bạch cầu hạt, rối loạn thèm ăn, giảm dẫn truyền tâm nhĩ, block nhĩ thất, rối loạn xương, gãy xương, rối loạn tủy xương, nhịp tim chậm, độc tính trên tim, suy mạch máu não, trụy tuần hoàn (thường gặp hơn nếu tiêm quá nhanh), táo bón, mê sảng, giảm bạch cầu hạt, ngứa ran ở bẹn, các rối loạn về gan, tăng đường huyết, quá mẫn cảm, mất ngủ, nổi hạch, viêm đa khớp, rối loạn hô hấp, viêm đa dây thần kinh ngoại biên, giảm tiểu cầu, cơn co giật, rung thất (phổ biến hơn nếu tiêm quá nhanh).

Lưu ý chung khi dùng Fosphenytoin

Truyền IV fosphenytoin nhanh đã gây hạ huyết áp nghiêm trọng và rối loạn nhịp tim, bao gồm nhịp tim chậm, block tim, kéo dài khoảng QT, nhịp nhanh thất và rung thất; đôi khi dẫn đến chứng vô tâm thu, ngừng tim và tử vong. Tốc độ truyền không được vượt quá khuyến cáo. Theo dõi cẩn thận chức năng tim và hô hấp trong và sau khi tiêm tĩnh mạch; giảm tỷ lệ sử dụng hoặc ngừng thuốc nếu cần thiết.

Các phản ứng da nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong, bao gồm mụn mủ ngoại ban toàn thân cấp tính (AGEP), hội chứng Stevens - Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), được báo cáo với phenytoin. Các phản ứng da khởi phát thường trong vòng 28 ngày đầu tiên, nhưng có thể xảy ra sau đó. Ngừng fosphenytoin khi có dấu hiệu phát ban đầu tiên trừ khi rõ ràng là không liên quan đến thuốc, ngừng thuốc và xem xét điều trị thay thế nếu nghi ngờ SJS/TEN.

Nguy cơ SJS/TEN gia tăng ở những cá nhân có nguồn gốc châu Á mang alen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) - B * 1502. Không nên sử dụng fosphenytoin thay thế cho carbamazepine ở những bệnh nhân dương tính với HLA - B * 1502.

Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân [DRESS] được báo cáo; có thể gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng. Biểu hiện lâm sàng có thể thay đổi nhưng thường bao gồm sốt, phát ban, nổi hạch và/hoặc sưng mặt liên quan đến các hệ cơ quan khác (ví dụ tăng bạch cầu ái toan, viêm gan, viêm thận, bất thường huyết học, viêm cơ tim, viêm cơ). Nếu các biểu hiện của DRESS xảy ra, đánh giá bệnh nhân ngay lập tức. Nếu không xác định được nguyên nhân khác, hãy ngừng fosphenytoin.

Ngừng thuốc ngay lập tức nếu có các biểu hiện của phù mạch (như sưng mặt, quanh miệng hoặc đường hô hấp trên).

Nhiễm độc gan cấp tính có thể xảy ra với các biểu hiện khác nhau bao gồm vàng da, gan to, tăng nồng độ transaminase huyết thanh, tăng bạch cầu và tăng bạch cầu ái toan. Nếu bệnh nhân bị nhiễm độc gan cấp tính, nên ngưng sử dụng fosphenytoin natri ngay lập tức và không dùng lại.

Ngừng thuốc đột ngột có thể làm tăng tần suất co giật, bao gồm cả trạng thái động kinh; giảm liều lượng, ngừng thuốc hoặc thay thế dần dần bằng thuốc chống co giật khác.

Các tác dụng có hại về huyết học (như giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu có hoặc không có ức chế tủy xương), đôi khi gây tử vong có thể xảy ra.

Khi tiêm IV, các triệu chứng như bỏng, ngứa và/hoặc dị cảm nghiêm trọng (chủ yếu ở bẹn) có thể xảy ra và thường kéo dài đến 14 hoặc 24 giờ.

Tăng đường huyết, do tác dụng ức chế của phenytoin (chất chuyển hóa có hoạt tính của fosphenytoin natri) đối với sự giải phóng insulin, đã được báo cáo. Phenytoin cũng có thể làm tăng nồng độ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường.

Thuốc có thể gây độc tính trên thần kinh trung ương (trạng thái nhầm lẫn như mê sảng, rối loạn tâm thần, bệnh não). Kiểm tra nồng độ phenytoin huyết thanh ngay khi có dấu hiệu nhiễm độc đầu tiên. Giảm liều fosphenytoin nếu nồng độ trong huyết thanh quá mức, khi các triệu chứng vẫn còn, ngừng điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu sử dụng trong thời kỳ mang thai. Cần theo dõi nồng độ phenytoin trong huyết thanh và điều chỉnh liều lượng cho phù hợp.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết liệu fosphenytoin có được phân phối vào sữa hay không; tuy nhiên, phenytoin được phân phối vào sữa. Cân nhắc những lợi ích đã biết của việc cho con bú cùng với nhu cầu lâm sàng của phụ nữ đối với fosphenytoin và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú mẹ có dùng thuốc hoặc tình trạng cơ bản của bà mẹ.

Lưu ý khi lái xe & vận hành máy móc

Không có thông tin.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng khi dùng quá liều với fosphenytoin natri: Buồn nôn, nôn, hôn mê, nhịp tim nhanh, nhịp tim chậm, không tâm thu, ngừng tim, hạ huyết áp, ngất, hạ calci huyết, nhiễm toan chuyển hóa và tử vong.

Cách xử lý khi quá liều Fosphenytoin

Không có thuốc giải độc cho quá liều fosphenytoin natri hoặc phenytoin. Đánh giá chức năng tuần hoàn và hô hấp, đồng thời áp dụng các biện pháp hỗ trợ thích hợp. Thẩm phân máu có thể được xem xét vì phenytoin (chất chuyển hóa có hoạt tính của fosphenytoin natri) không liên kết hoàn toàn với protein huyết tương. Truyền máu toàn phần đã được sử dụng trong điều trị nhiễm độc nặng ở trẻ em. Trong quá liều cấp tính, cần lưu ý đến khả năng do các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, bao gồm cả rượu.

Quên liều và xử trí

Gọi cho bác sĩ để được hướng dẫn nếu bạn bỏ lỡ một liều fosphenytoin.