Bleomycin: Thuốc chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Bleomycin

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ hoặc ống bột đông khô bleomycin sulfat chứa 15; 20 hoặc 30 đơn vị Dược điển Mỹ (đơn vị USP). Có nhà sản xuất ghi trên sản phẩm hàm lượng theo đơn vị Dược điển Châu Âu (vì có nhiều nước Châu Âu sử dụng) nên còn gọi là đơn vị quốc tế (IU).

Có nhà sản xuất ghi hàm lượng bleomycin sulfat theo miligam bleomycin base.

Trước đây, 1 mg bleomycin base tương đương 1 đơn vị USP. Nhưng hiện nay, do được tinh chế sạch hơn nên 1 mg bleomycin base có thể tương đương 1,5 thậm chí 2 đơn vị USP.

Khi sử dụng cần chú ý đến dạng thuốc và hàm lượng của nhà sản xuất để dùng liều cho đúng.

• Điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy, u hắc tố, ung thư tinh hoàn.
• Các u lympho Hodgkin hoặc không Hodgkin.
• Thuốc cũng có thể được dùng trong tràn dịch màng phổi ác tính như một tác nhân làm xơ hóa.
• Thuốc lựa chọn hàng hai cho người bệnh mà bleomycin chứng tỏ có tác dụng nào đó (dùng đơn độc hoặc phối hợp): u hắc tố ác tính có di căn; ung thư biểu mô tuyến giáp, phổi hoặc bàng quang, ung thư dương vật, u lympho không phải Hodgkin, ung thư tế bào mầm, đệm sinh dục của buồng trứng.

Bleomycin là một hỗn hợp kháng sinh glycopeptid có tác dụng độc với tế bào, do Streptomyces verticillus tạo ra, trong đó bleomycin A2 và bleomycin B2 là thành phần chính.

Cơ chế tác dụng của bleomycin là làm đứt các đoạn ADN; một phần do thuốc liên kết trực tiếp với ADN và một phần do tạo thành các gốc tự do. Do ức chế sự tổng hợp ADN nên nó có tác dụng ức chế sự phân chia và tăng trưởng của tế bào khối u.

Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên ADN và không ảnh hưởng đến sự tổng hợp ARN hoặc protein của tế bào khối u. Tác dụng tối đa trong chu trình phân bào xảy ra trong pha M, và trong quá trình chuyển từ pha G1 đến pha S, nhưng pha G2 cũng rất nhạy cảm với bleomycin.

Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc có thể có tác dụng giống như histamin lên huyết áp và làm tăng thân nhiệt.

Mặc dù chưa biết cơ chế hoạt động chính xác của bleomycin, nhưng bằng chứng sẵn có dường như chỉ ra rằng phương thức hoạt động chính là ức chế tổng hợp DNA với một số bằng chứng về sự ức chế tổng hợp RNA và protein. Sự phân tách DNA bằng bleomycin phụ thuộc vào oxy và các ion kim loại, ít nhất là trong ống nghiệm. Người ta tin rằng bleomycin chelate các ion kim loại (chủ yếu là sắt) tạo ra một pseudoenzyme phản ứng với oxy để tạo ra các gốc tự do superoxide và hydroxide tách DNA.

Hấp thu

Bleomycin được hấp thu kém khi dùng tại chỗ. Bleomycin ít được hấp thu theo đường tiêu hóa nhưng được hấp thu nhanh qua đường tiêm, qua phúc mạc và màng phổi. Sinh khả dụng sau tiêm bắp là 100%, theo phúc mạc hoặc theo màng phổi là 45%.

Phân bố

Tỷ lệ gắn vào protein huyết tương thấp. Thể tích phân bố khoảng 0,27 ± 0,04 lít/kg .Sau khi được tiêm, bleomycin được phân bố chủ yếu ở da, phổi, thận, phúc mạc và hệ bạch huyết. Nồng độ thuốc trong khối ung thư da và phổi cao hơn ở mô tạo máu. Nồng độ thuốc trong tủy xương thấp

Chuyển hóa

Bleomycin bị thoái hóa chủ yếu ở huyết tương, gan và một số cơ quan khác, một số ít ở da và ở phổi. Thuốc bị mất tác dụng ở các mô bởi enzym xúc tác thủy phân đặc hiệu bleomycinhydrolase.

Thải trừ

Hai phần ba liều được đào thải theo nước tiểu dưới dạng không đổi; tốc độ đào thải do chức năng thận quyết định. Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được đào thải nhanh hơn khi tiêm bắp.

Ở người bị suy thận vừa phải (thanh thải creatinin < 35 ml/phút) chỉ có 20% liều tiêm được đào thải qua nước tiểu; điều này cho thấy có sự tích tụ thuốc ở người bệnh bị suy thận nặng.

Tiếp xúc quá mức có thể gây sốt, ớn lạnh, buồn nôn, nôn, tinh thần, nhầm lẫn và thở khò khè. Bleomycin có thể gây kích ứng cho mắt, da và đường hô hấp. Nó cũng có thể gây sạm hoặc dày da. Nó có thể gây ra một phản ứng dị ứng.

Tương tác với các thuốc khác

• Điều trị phối hợp với hóa trị, xạ trị làm tăng độc tính của Bleomycin.
• Sử dụng chung Bleomycin với các yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) có thể làm tăng tổn thương phối.
• Beomycin làm giảm hấp thu Phenytoin.
• Nồng độ oxy hít vào trên 35% có thể gây suy hô hấp cấp, xơ phổi ở những người bệnh điều trị bằng bleomycin.
• Các vitamin (acid ascorbic, riboflavin, cholecalciferol, vitamin K) làm bất hoạt bleomycin.

Tương kỵ thuốc

• Bleomycin tương kỵ với các cation hóa trị II (đặc biệt là đồng) và các hợp chất có nhóm sulfhydryl.
• Không trộn lẫn dung dịch bleomycin với dung dịch các acid amin thiết yếu, acid ascorbic, dexamethason, aminophylin hoặc furosemid.
• Không pha thuốc hoặc pha loãng với các dung dịch có glucose vì làm mất hoạt tính.

• Bệnh nhân dị ứng với thuốc.
• Nhiễm khuẩn phổi cấp hoặc chức năng phổi bị suy giảm nặng.
• Người mang thai hoặc đang cho con bú.

Liều dùng Bleomycin

Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da: Liều theo yêu cầu (lọ thuốc 15 đv USP hoặc 30 đv USP) được hòa tan trong 1 - 5 ml hoặc 2 - 10 ml nước cất tiêm hay dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Nếu thấy đau chỗ tiêm, có thể pha trong dung dịch lidocain 1%.

Dung dịch tiêm tĩnh mạch: Pha lọ thuốc 15 - 30 đv USP trong 5 ml hoặc 10 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% rồi tiêm chậm trong khoảng 10 phút hoặc cho vào các chai dịch đang tiêm truyền.

Dung dịch tiêm vào trong màng phổi: Pha 60 đv USP thuốc trong 50 - 100 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% và đưa thuốc qua một ống mở thông lồng ngực sau khi dẫn lưu dịch màng phổi thừa và đảm bảo thuốc được lan rộng khắp. Thời gian lưu ống thông ngực sau làm xơ hóa tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng.

Người lớn

Điều trị bệnh Hodgkin: Bleomycin được dùng phối hợp với doxorubicin, vinblastin và dacarbazin (phác đồ ABVD). Cần dùng liều thăm dò 2 đv USP trong 2 liều đầu. Nếu không có phản ứng cấp thì có thể dùng liều theo phác đồ.

Người lớn: 0,25 - 0,5 đv USP/ kg (10 - 20 đv USP/m2 ) tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc dưới da; 1 lần/tuần hoặc 2 lần/tuần. Khi kích thước khối u giảm được 50% thì có thể dùng liều duy trì 1 đv USP/ngày hoặc 5 đv USP/tuần tiêm bắp thịt hoặc tĩnh mạch. Nếu thuốc có tác dụng thì thường bệnh có cải thiện trong vòng 2 tuần.

Điều trị phối hợp: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 3 - 4 đv USP/m2 trong thời gian chiếu tia, 5 ngày/tuần.

Điều trị ung thư tinh hoàn: 0,25 - 0,5 đv USP/kg (10 - 20 đv USP/m2 ), tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 1 lần/tuần hoặc 2 lần/tuần. Nếu thuốc có tác dụng thì thường bệnh có cải thiện trong vòng 2 tuần.

Điều trị tràn dịch màng phổi: Phải tháo dịch màng phổi trước và cố gắng để đảm bảo phổi được giãn nở hoàn toàn, dịch được hút ra hết và áp suất âm trong khoang phế mạc được tái lập. Nếu dùng bleomycin làm chất gây xơ hóa để ngăn tràn dịch do các khối u di căn ở người lớn: 50 - 60 đv USP (không quá 1 đv USP/kg hoặc 40 đv USP/m2 ở người già). Thuốc phải được pha loãng với 50 - 100 ml dùng dịch natri clorid 0,9% và bơm vào khoang màng phổi qua ống thông lồng ngực; sau khi đã kẹp ống thông lại thì xoay vòng trong 4 giờ tiếp theo rồi hút hết dịch ra.

Điều trị các ung thư biểu mô tế bào vảy: Liều khuyên dùng ở người lớn là 0,25 - 0,50 đv USP/kg (10 - 20 đv USP/m2 ).

Trẻ em

Liều cho trẻ em được tính theo diện tích da với liều như người lớn

Đối tượng khác

Bệnh nhân trên 70 tuổi phải giảm liều.

Liều cho người bệnh bị suy thận cần giảm liều như sau:

Cách dùng Bleomycin

Bleomycin thường được dùng đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da, tiêm trong màng phổi.

Người bệnh điều trị với bleomycin cần phải chụp X quang hàng tuần. Liều lượng căn cứ vào dung nạp thuốc của bệnh nhân và tiến triển lâm sàng sao cho đạt được kết quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng phụ nhất.

Liều dưới đây là liều tính theo đơn vị USP. Nếu hàm lượng thuốc ghi trên sản phẩm thương mại theo đơn vị quốc tế (IU) hoặc theo mg thì phải quy ra đơn vị USP hoặc theo tờ hướng dẫn dùng thuốc của nhà sản xuất.

Thường gặp

Tăng thân nhiệt vào ngày tiêm, nôn, buồn nôn, viêm miệng, chán ăn, sút cân.

Phát ban, rụng tóc, đổi màu móng, nhiễm sắc tố, da dày lên, nổi mụn nước, phù.

Viêm phổi kẽ, xơ hóa phổi.

Ít gặp

Đau chỗ tiêm, khó chịu, mệt mỏi. Mất định hướng, hành vi hung hãn.

Phản vệ (huyết áp hạ, sốt, rét run, lú lẫn, thở khò khè) có thể dẫn tới tử vong nếu không được điều trị.

Giảm bạch cầu có hồi phục, giảm tiểu cầu.

Viêm thực quản.

Tiểu ra máu, viêm bàng quang, viêm bang quan xuất huyết. Độc thận, rối loạn chức năng thận.

Độc gan, rối loạn chức năng gan thể hiện qua các xét nghiệm thăm dò chức năng.

Không xác định tần suất

Tràn dịch màng phổi, màng tim, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch não, huyết khối mạch nhỏ, viêm động mạch não, hội chứng Reynaud.

Nhiễm trùng huyết.

Lưu ý chung

Bleomycin độc ngay cả khi được dùng với liều thấp. Thuốc phải được dùng dưới sự giám sát của thầy thuốc chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm về hóa trị liệu và ở cơ sở y tế có đầy đủ phương tiện chẩn đoán, điều trị, can thiệp khi có biến chứng. Phải theo dõi chặt chẽ và thường xuyên bệnh nhân trong và sau khi điều trị bằng bleomycin.

Phải thử liều bleomycin ở tất cả mọi bệnh nhân bị u lympho trước khi trị liệu chính thức để tránh nguy cơ phản vệ.

Sử dụng hết sức thận trọng với những người bệnh bị suy thận, người bệnh có chức năng phổi hoặc thận giảm, người bệnh có u lympho, người bệnh trên 70 tuổi, người bệnh dùng đồng thời các thuốc độc với thận (như methotrexat liều cao, aminoglycosid).

Thận trọng khi dùng cho người đã được xạ trị, nhất là ở vùng ngực. Nồng độ oxy trên 30% có nguy cơ cao gây xơ hóa phổi. Nếu phải phẫu thuật người bệnh dùng bleomycin thì phải cho người bệnh thở không khí có nồng độ oxy khoảng 25% trong lúc mổ và sau mổ; phải theo dõi việc truyền dịch (dùng dung dịch keo thay vì dung dịch hòa tan).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc qua được nhau thai nên không dùng bleomycincho người mang thai , có thể gây quái thai và gây ung thư.

Phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ phải tránh mang thai trong quá trình được điều trị bằng bleomycin. Nếu bệnh nhân đang mang thai thì phải thông báo nguy cơ đối với thai

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không rõ thuốc có được bài tiết theo sữa hay không. Người bệnh dùng bleomycin không nên cho con bú

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có thể gây buồn nôn, nôn. Khuyến cáo với bệnh nhn không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu bị ảnh hưởng.

Quên liều và xử trí

Thuốc Bleomycin được sử dụng bởi nhân viên y tế nên bạn ít có khả năng quên liều.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng cấp khi quá liều Bleomycin bao gồm: triệu chứng toàn thân của shock, hạ huyết áp, sốt và mạch nhanh.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Chủ yếu là điều trị triệu chứng. Trong trường hợp có biến chứng hô hấp, người bệnh phảiđược điều trị bằng corticoid và kháng sinh phổ rộng.