Griseofulvin: Thuốc chống nấm, dùng đường uống

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Griseofulvin

Loại thuốc

Chống nấm, dùng đường uống.

Dạng thuốc và hàm lượng

Griseofulvin microsize (vi hạt): Kích thước hạt thường nhỏ hơn 5 µm, có thể có hạt kích thước lớn hơn 30 µm.

• Viên nén: 250 mg; 500 mg. 
• Viên nang: 250 mg.
• Hỗn dịch uống: 125 mg/5 ml (120 ml).

Griseofulvin ultramicrosize (siêu vi hạt):

• Viên nén: 125 mg, 165 mg, 250 mg, 330 mg. 
• Viên bao phim: 125 mg, 250 mg.

Griseofulvin dung dịch xịt tại chỗ 1%.

Griseofulvin dùng điều trị các bệnh nhiễm nấm ngoài da, tóc và móng không đáp ứng với điều trị tại chỗ bao gồm: nấm da toàn thân, nấm da chân, nấm da đùi, nấm râu, nấm da đầu và nấm móng do các loài Trichophyton, Microsporum hoặc Epidermophyton nhạy cảm gây ra.

Griseofulvin là kháng sinh kìm nấm thu được từ việc nuôi cấy chủng Penicillium griseofulvum hoặc bằng các phương pháp khác. Tác dụng kìm nấm của griseofulvin trước hết là do phá vỡ cấu trúc thoi gián phân tế bào nên làm ngừng pha giữa của phân bào, ức chế sự phân chia của tế bào nấm. Một cơ chế tác dụng khác cũng được đề cập đến là griseofulvin tạo ra DNA khiếm khuyết không có khả năng sao chép. Griseofulvin đọng vào các tế bào tiền thân keratin tạo ra môi trường bất lợi cho nấm xâm nhập. Da, tóc và móng bị nhiễm bệnh sẽ được thay thế bằng các mô lành không bị nhiễm nấm.

Griseofulvin có tác dụng đối với các nhiễm nấm ngoài da khó chữa và lan rộng. Griseofulvin ức chế phát triển các nấm da Trichophyton (đặc biệt là T. rubrum, T. tonsurans, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. megninii, T. gallinae và T. schoenleinii), Microsporum (như M. audouinii, M. canis, M. gypseum) và Epidermophyton floccosum.

Griseofulvin không có tác dụng trên vi khuẩn, các nấm Candida, Actinomyces, Aspergillus, Blastomyces, Cryptococcus, Coccidioides, Geotrichum, Histoplasma, Nocardia, Saccharomyces, Sporotrichum hoặc Malassezia furfur.

Hấp thu

Griseofulvin sau khi uống hấp thu thay đổi và không hoàn toàn, tùy theo công thức bào chế. Hấp thu tăng lên khi dùng dạng siêu vi hạt hoặc được uống trong bữa ăn giàu chất béo. Cmax đạt được trong vòng 4 giờ và duy trì khoảng 10 - 20 giờ. Griseofulvin vi hạt có độ hấp thu thay đổi từ 25 - 70%. 

Phân bố

Sau khi hấp thu, griseofulvin tập trung ở da, tóc, móng, gan, mô mỡ và cơ xương. Griseofulvin tích lũy vào các tế bào tiền thân keratin và có ái lực cao với các mô nhiễm bệnh. Thuốc cũng liên kết chặt chẽ với lớp keratin mới làm lớp keratin này chống lại sự xâm nhập của nấm vào các tế bào mới hình thành. Khi ngừng thuốc, nồng độ griseofulvin ở trong da giảm nhanh hơn so với trong huyết tương. Bôi trên da, thuốc sẽ không thấm vào được lớp mô keratin. Khoảng 84% griseofulvin liên kết với protein huyết tương. 

Chuyển hóa

Griseofulvin chuyển hóa chủ yếu ở gan; thuốc bị oxy hóa khử methyl bởi enzym P450 và liên hợp với acid glucuronic chủ yếu ở gan. Chất chuyển hóa chính 6-demethyl griseofulvin không có tác dụng trên vi sinh vật.

Thải trừ

Một lượng lớn liều dùng (dạng siêu vi hạt) xuất hiện dưới dạng không biến đổi trong phân; dưới 1% đào thải ở dạng không biến đổi trong nước tiểu, một phần tiết ra mồ hôi.

Griseofulvin có T1/2 9 - 24 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Griseofulvin làm tăng tác dụng của rượu, uống đồng thời với thuốc có thể làm cho tim đập nhanh, đỏ bừng và vã mồ hôi.

Phenobarbital có thể làm giảm nồng độ griseofulvin trong máu.

Nồng độ trong máu của griseofulvin bị giảm bởi các thuốc chuyển hóa enzym.

Griseofulvin làm tăng tốc độ chuyển hóa và giảm tác dụng của một vài thuốc chống đông nhóm coumarin và thuốc tránh thai uống.

Dùng đồng thời griseofulvin và theophylin làm tăng thanh thải theophylin và rút ngắn T1/2 theophylin. Tuy nhiên, tăng độ thanh thải này không rõ ràng ở tất cả người bệnh dùng thuốc đồng thời.

Bắt đầu điều trị griseofulvin ở người đang dùng aspirin sẽ gây giảm nồng độ salicylat trong huyết tương.

Griseofulvin và cyclosporin dùng đồng thời có thể làm giảm nồng độ cyclosporin trong máu.

Griseofulvin có thể ngăn cản đáp ứng của bromocriptin.

Griseofulvin chống chỉ định trong các trường hợp:

• Người bệnh bị rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Bệnh gan nặng.
• Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE).
• Suy gan nặng.
• Tiền sử mẫn cảm với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào trong thuốc.
• Phụ nữ có thai.
• Phụ nữ cho con bú.

Người lớn

Griseofulvin vi hạt: 500 - 1000 mg/ngày, uống một lần hoặc chia 2 - 4 lần/ngày. Chế độ dùng 2 lần/ngày có thể hiệu quả hơn ở những bệnh nhân đáp ứng kém. 

Griseofulvin siêu vi hạt: 350 mg/ngày, uống một lần hoặc chia 2 - 4 lần. Liều 750 mg/ngày được dùng cho nhiễm nấm khó chữa trị hơn như nhiễm nấm móng hoặc nấm da chân.

Thuốc nên uống cùng hoặc sau bữa ăn. Thời gian điều trị tùy thuộc độ dày của lớp sừng (keratin), vị trí nhiễm bệnh và đáp ứng của từng người bệnh. Cần điều trị liên tục ít nhất từ 2 đến 4 tuần với nhiễm nấm da, 4 - 8 tuần nấm da đầu, da chân (trường hợp khó điều trị có thể kéo dài từ 8 - 12 tuần), 6 - 12 tháng đối với nhiễm nấm móng tay và 12 tháng hoặc hơn với nhiễm nấm móng chân. Điều trị nên được tiếp tục trong ít nhất 2 tuần sau khi tất cả các dấu hiệu nhiễm nấm đã hết.

Dạng xịt (chỉ định điều trị nấm da chân): Liều xịt 0,05 ml/lần, 1 lần/ngày cho bệnh nấm da chân nhẹ, nên xịt 1 lần/ngày cho từng khu vực bị ảnh hưởng, tốt nhất là vào cùng một thời điểm trong ngày. Có thể tăng lên 3 lần xịt/ngày nếu tình trạng nhiễm nấm nghiêm trọng hơn hoặc ảnh hưởng rộng rãi đến các bên hoặc lòng bàn chân. 

Trẻ em

Dùng cho trẻ em lớn hơn 2 tuổi.

Griseofulvin vi hạt: Liều 10 - 20 mg/kg/ngày, uống một lần hoặc chia 2 lần với nấm da đầu. Liều cao hơn (20 - 25 mg/kg/ngày, trong 8 - 12 tuần) đã được một số nhà lâm sàng khuyến cáo ở một số nước (Chưa được chấp nhận).

Griseofulvin siêu vi hạt: Liều thường dùng 7,3 mg/kg/ngày (khoảng 5 -15 mg/kg/ngày), uống một lần hoặc chia 2 lần (liều tối đa: 750 mg).

Theo Dược thư Anh (BNF For Children 2014 - 2015) khuyến cáo:

Các nhiễm nấm trên da khi điều trị tại chỗ không khỏi: Trẻ em từ 1 tháng tuổi - 12 tuổi dùng 10mg/kg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm nhiều lần (tối đa 500 mg). Trường hợp bệnh nặng có thể tăng liều gấp đôi và giảm liều khi có đáp ứng. Trẻ 12 - 18 tuổi: 500 mg một ngày, uống 1 lần hoặc chia làm nhiều lần, trường hợp bệnh nặng có thể tăng liều gấp đôi và giảm liều khi có đáp ứng.

Nhiễm nấm móng do Trichophyton tonsurans: Trẻ từ 1 tháng - 12 tuổi cho uống 15 - 20 mg/kg/ngày (tối đa 1 g), uống một lần hoặc chia làm nhiều lần; trẻ từ 12 - 18 tuổi uống 1 g/ngày, uống một lần hoặc chia làm nhiều lần.

Không dùng dạng dung dịch xịt tại chỗ cho trẻ dưới 16 tuổi.

Đối tượng khác 

Người cao tuổi: Không cần chỉnh liều.

Người suy thận: Không cần chỉnh liều.

Thường gặp 

Tiêu chảy, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu, buồn nôn, nôn.

Ít gặp 

Giảm cảm giác thèm ăn, lẫn lộn, phối hợp vận động bất thường, chóng mặt, buồn ngủ, mất ngủ, cáu gắt, mẫn cảm với ánh sáng, phản ứng trên da, rối loạn vị giác, hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Hiếm gặp

Thiếu máu, rối loạn chức năng gan, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, lupus ban đỏ hệ thống.

Lưu ý chung

Griseofulvin có khả năng gây độc nặng. Người bệnh điều trị dài ngày phải kiểm tra thường kỳ chức năng thận, gan và máu. 

Cần ngừng thuốc nếu có hiện tượng giảm bạch cầu hạt. Một số hiếm trường hợp có thể xảy ra các tác dụng phụ nguy hiểm, thường do dùng liều cao và/hoặc điều trị kéo dài.

Vì griseofulvin đôi khi gây phản ứng mẫn cảm với ánh sáng, nên trong thời gian dùng thuốc, người bệnh cần tránh phơi nắng. Phản ứng mẫn cảm với ánh sáng có thể làm nặng thêm bệnh lupus ban đỏ. 

Thuốc có nguồn gốc từ các loài Penicillium, nên có khả năng dị ứng chéo ở những bệnh nhân bị dị ứng với penicilin, cần thận trọng khi dùng griseofulvin cho những bệnh nhân này. 

Griseofulvin có thể làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai uống. Nên thận trọng khi dùng thuốc tránh thai và phải sử dụng một biện pháp tránh thai bổ sung trong quá trình điều trị và 4 tuần sau khi ngưng điều trị.

Đàn ông không nên có con trong khi dùng thuốc và trong vòng 6 tháng sau điều trị với griseofulvin.

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình vì thuốc có thể gây suy giảm thêm chức năng gan, bệnh nhân nên được thực hiện các xét nghiệm chức năng gan định kỳ.

Griseofulvin không hiệu quả trong các trường hợp nhiễm khuẩn do Candida albicans, Aspergillus sp., MMalassezia furfur (Pittyriasis versiclor) và Nocardia sp.

Điều trị với griseofulvin có thể dẫn đến sự phát triển quá mức của các chủng vi khuẩn, vi nấm không nhạy cảm, hoặc chủng nấm không thuộc nhóm da - đây thường là đồng nhân tố gây nhiễm nấm da, đặc biệt là nấm da chân. Cần có liệu pháp bổ sung để kiểm soát hoặc diệt trừ các sinh vật như vậy vì các trường hợp này griseofulvin không hiệu quả.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nghiên cứu trên động vật, thuốc gây độc cho thai, sảy thai và sinh quái thai, vì vậy không dùng griseofulvin cho người mang thai hoặc phụ nữ không nên có thai trong vòng 1 tháng sau khi ngừng điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không dùng griseofulvin trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Griseofulvin không hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, thuốc có thể gây buồn ngủ, chóng mặt lú lẫn và suy giảm khả năng phối hợp. Do đó, bệnh nhân nên được cảnh báo không lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi chắc chắn rằng họ không bị ảnh hưởng khi dùng thuốc.

Quá liều Griseofulvin và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng có thể xảy ra khi dùng quá liều là buồn nôn, nhức đầu, tê và ngứa ran, lú lẫn và chóng mặt, có thể xảy ra mày đay hoặc rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Rửa dạ dày kèm bảo vệ đường hô hấp có thể có ích. Không có bằng chứng ủng hộ dùng than hoạt, thuốc tẩy hoặc loại trừ thuốc bằng phương pháp ngoài cơ thể. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.