Meticillin: Kháng sinh penicillin kháng penicillinase trong điều trị tụ cầu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Meticillin

Loại thuốc

Meticillin là kháng sinh thuộc nhóm penicillin bán tổng hợp kháng penicillinase, nằm trong phân nhóm penicillin kháng tụ cầu (antistaphylococcal penicillins).

Dạng thuốc và hàm lượng

Meticillin được bào chế dưới dạng:

• Bột pha tiêm (dùng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch).
• Hàm lượng thường gặp: 1 g/lọ.

Thuốc được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương còn nhạy cảm, đặc biệt là những chủng có khả năng tiết enzym beta-lactamase như Staphylococcus aureus. Các vi khuẩn này thường có thể bất hoạt nhiều loại penicillin thông thường, vì vậy cần sử dụng các penicillin kháng beta-lactamase để đạt hiệu quả điều trị.

Meticillin (tên quốc tế INN/BAN) hay methicillin (USAN) là một kháng sinh beta-lactam phổ hẹp thuộc nhóm penicillin kháng penicillinase. Hiện nay thuốc hầu như không còn được dùng trong thực hành lâm sàng do đã được thay thế bởi các lựa chọn an toàn và ổn định hơn như flucloxacillin hoặc dicloxacillin.

Giống các kháng sinh beta-lactam khác, Meticillin tác động bằng cách ức chế quá trình hình thành thành tế bào vi khuẩn. Thuốc cản trở sự tạo liên kết chéo giữa các chuỗi peptidoglycan - cấu trúc chính tạo nên độ bền vững của thành tế bào ở vi khuẩn Gram dương. Cơ chế này xảy ra khi Meticillin gắn vào và ức chế cạnh tranh enzym transpeptidase (còn gọi là protein gắn penicillin - PBP), từ đó ngăn chặn phản ứng nối các đoạn peptide chứa D-alanyl-D-alanine cần thiết cho quá trình tổng hợp peptidoglycan.

Hấp thu

Meticillin không được hấp thu qua đường uống do bị phân hủy trong môi trường acid dạ dày, vì vậy chỉ sử dụng đường tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM).

Phân bố

Sau khi tiêm bắp liều 1 g, nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt khoảng 18 mg/L sau 30 phút và giảm xuống còn 3 - 4 mg/L sau 3 giờ.
Khi tiêm tĩnh mạch 1 g trong 5 phút, nồng độ đỉnh có thể đạt khoảng 60 mg/L. Nồng độ này tăng tương ứng khi tăng liều. Tuy nhiên, thuốc bị thải trừ nhanh, sau 1 giờ còn khoảng 7 mg/L và sau 2 - 3 giờ thường dưới 1 mg/L. Sau khoảng 4 giờ, thuốc hầu như không còn phát hiện được trong huyết thanh.

Chuyển hóa

Meticillin chuyển hóa rất ít, phần lớn được giữ nguyên hoạt tính và thải trừ qua thận. Một lượng nhỏ có thể bị phân hủy sau khi bài tiết vào mật.

Thải trừ

Meticillin được đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi. Ở người có chức năng thận bình thường, nồng độ thuốc trong nước tiểu rất cao. Thuốc được thải trừ qua cả lọc cầu thận và bài tiết ống thận, với khoảng 80% liều dùng có thể được thu hồi trong nước tiểu.

Probenecid: Probenecid làm giảm bài tiết Meticillin tại ống thận, từ đó làm tăng và kéo dài nồng độ thuốc trong huyết thanh.

Kháng sinh kìm khuẩn (tetracycline, chloramphenicol): Có thể làm giảm hiệu quả diệt khuẩn của penicillin do cơ chế đối kháng giữa thuốc diệt khuẩn và thuốc kìm khuẩn.

Thuốc độc thận: Dùng đồng thời với thuốc có nguy cơ gây độc thận có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận, đặc biệt do Meticillin đã từng được ghi nhận gây viêm thận kẽ.

Quá mẫn với penicillin hoặc beta-lactam: Chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với penicillin hoặc các kháng sinh beta-lactam khác do nguy cơ sốc phản vệ.

Tiền sử viêm thận kẽ do Meticillin: Không sử dụng lại ở bệnh nhân từng xuất hiện viêm thận kẽ liên quan đến thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Meticillin không bền trong môi trường acid nên không sử dụng đường uống, mà được dùng bằng đường tiêm bắp (IM) hoặc tiêm tĩnh mạch (IV). Đường tiêm tĩnh mạch thường được ưu tiên trong điều trị kéo dài để hạn chế đau do tiêm bắp nhiều lần.

Liều điều trị phụ thuộc vào vị trí và mức độ nhiễm khuẩn. Với nhiễm trùng mức độ trung bình, liều thường dùng là 1 g mỗi 4 giờ. Trong các trường hợp nặng, liều có thể tăng gấp đôi hoặc cao hơn tùy đáp ứng lâm sàng. Đã có báo cáo sử dụng liều tĩnh mạch lên tới 25 g/ngày trong thời gian vài tuần mà không ghi nhận độc tính nghiêm trọng.

Trẻ em

Liều thông thường ở trẻ em là 100 mg/kg/ngày, chia làm 4 - 6 lần.

Ở trẻ sơ sinh, do chức năng thận chưa hoàn thiện nên cần điều chỉnh khoảng cách liều:

• Trẻ < 2000 g, 0 - 7 ngày tuổi: 25 mg/kg mỗi 12 giờ.
• Trẻ < 2000 g, 8 - 30 ngày tuổi: 25 mg/kg mỗi 8 giờ.
• Trẻ > 2000 g, 0 - 7 ngày tuổi: 25 mg/kg mỗi 8 giờ.
• Trẻ > 2000 g, 8 - 30 ngày tuổi: 25 mg/kg mỗi 6 giờ.

Sau 1 tháng tuổi, có thể áp dụng liều tương tự trẻ lớn hơn theo cân nặng.

Đối tượng khác

Suy giảm chức năng thận: Meticillin có độc tính tương đối thấp nên ở người bệnh suy thận mức độ nhẹ đến vừa, thông thường vẫn có thể sử dụng liều chuẩn. Tuy nhiên, khi chức năng thận suy giảm nghiêm trọng, thời gian bán thải của thuốc tăng lên do quá trình thải trừ chậm lại.

Trong trường hợp này, cần điều chỉnh liều. Ở người lớn suy thận nặng, liều thường được khuyến nghị là 1 - 2 g mỗi 8 - 12 giờ.

Nếu cần sử dụng liều cao đường tĩnh mạch (ví dụ tương đương khoảng 16 g/ngày ở người có chức năng thận bình thường), việc hiệu chỉnh liều có thể tham khảo nguyên tắc áp dụng với penicillin G. Cách ước tính thực hành là xem 0,6 g meticillin tương đương với 0,6 g penicillin G khi tính toán điều chỉnh liều.

Cách dùng

Meticillin không bền trong môi trường acid dạ dày nên không sử dụng đường uống. Thuốc được dùng bằng đường tiêm bắp (IM) hoặc tiêm tĩnh mạch (IV).

Trong thực hành lâm sàng:

• Tiêm tĩnh mạch (IV) được ưu tiên khi cần đạt nồng độ thuốc nhanh, điều trị nhiễm khuẩn nặng hoặc phải dùng liều cao kéo dài. Phương pháp này giúp hạn chế đau do tiêm bắp nhiều lần.
• Tiêm bắp (IM) có thể áp dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn mức độ vừa, khi không cần truyền tĩnh mạch liên tục.

Thuốc thường được chia thành nhiều lần trong ngày (mỗi 4 - 6 giờ) nhằm duy trì nồng độ kháng sinh ổn định trong máu, do Meticillin là kháng sinh nhóm β-lactam có tác dụng phụ thuộc thời gian, tức hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc vào khoảng thời gian nồng độ thuốc duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn.

Ở bệnh nhân suy thận nặng, cần điều chỉnh khoảng cách liều phù hợp để tránh tích lũy thuốc trong cơ thể.

Meticillin thuộc nhóm penicillin kháng penicillinase, vì vậy các tác dụng không mong muốn nhìn chung tương tự các kháng sinh β-lactam khác, nhưng có một số điểm cần lưu ý riêng.

• Phản ứng quá mẫn: Đây là nhóm tác dụng phụ quan trọng nhất. Có thể gặp phát ban, mày đay, sốt do thuốc, tăng bạch cầu ái toan. Hiếm hơn nhưng nghiêm trọng là phản vệ. Nguy cơ cao hơn ở người có tiền sử dị ứng penicillin hoặc các β-lactam khác.
• Độc tính trên thận: Meticillin nổi tiếng vì có thể gây viêm thận kẽ cấp do cơ chế miễn dịch. Biểu hiện gồm sốt, phát ban, tăng creatinin máu, tiểu ít hoặc tiểu máu. Đây là tác dụng phụ mang tính “lịch sử” khiến thuốc dần bị thay thế bởi các penicillin kháng penicillinase khác an toàn hơn.
• Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy có thể xuất hiện, mặc dù ít gặp hơn so với khi dùng kháng sinh phổ rộng đường uống.
• Rối loạn huyết học: Hiếm gặp giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu tan huyết do cơ chế miễn dịch khi dùng liều cao hoặc kéo dài.
• Phản ứng tại chỗ tiêm: Tiêm bắp có thể gây đau tại chỗ, tiêm tĩnh mạch có thể gây viêm tĩnh mạch.

Lưu ý chung

Khi sử dụng Meticillin trong thực hành lâm sàng, cần cân nhắc một số điểm quan trọng sau để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế rủi ro:

• Khai thác kỹ tiền sử dị ứng với penicillin hoặc các kháng sinh β-lactam khác trước khi dùng thuốc.
• Thận trọng ở bệnh nhân suy thận nặng, cần điều chỉnh khoảng cách liều để tránh tích lũy thuốc.
• Theo dõi chức năng thận nếu điều trị liều cao hoặc kéo dài, do nguy cơ viêm thận kẽ.
• Duy trì khoảng cách liều đều đặn vì đây là kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian.
• Không sử dụng đường uống do thuốc không bền trong môi trường acid dạ dày.
• Theo dõi các dấu hiệu phản ứng quá mẫn trong suốt quá trình điều trị, đặc biệt ở những ngày đầu dùng thuốc.
• Cân nhắc lựa chọn kháng sinh thay thế phù hợp hơn trong bối cảnh hiện nay, vì Meticillin ít còn được sử dụng và đã có các thuốc an toàn hơn cùng nhóm.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Meticillin thuộc nhóm kháng sinh β-lactam. Các penicillin nói chung được xem là tương đối an toàn khi sử dụng trong thai kỳ do chưa ghi nhận bằng chứng rõ ràng về gây quái thai trên người. Tuy nhiên, dữ liệu cụ thể về Meticillin còn hạn chế vì thuốc hiện nay ít được sử dụng.

Chỉ nên dùng khi thật sự cần thiết, sau khi cân nhắc giữa lợi ích điều trị và nguy cơ tiềm tàng. Trong thực hành lâm sàng, các penicillin khác có hồ sơ an toàn rõ ràng hơn thường được ưu tiên.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Meticillin có thể được bài tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ, tương tự các penicillin khác. Nồng độ trong sữa thường thấp và ít khả năng gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến trẻ bú mẹ.

Tuy nhiên, vẫn có khả năng xuất hiện một số biểu hiện ở trẻ như tiêu chảy nhẹ, thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột, tưa miệng do nấm Candida hoặc phản ứng dị ứng (hiếm gặp). Vì vậy, khi người mẹ cần điều trị bằng Meticillin, nên theo dõi trẻ về các dấu hiệu bất thường ở đường tiêu hóa hoặc biểu hiện quá mẫn.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Meticillin không ảnh hưởng trực tiếp đến thần kinh trung ương nên thông thường không làm suy giảm khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Tuy nhiên, nếu người bệnh xuất hiện các tác dụng phụ như chóng mặt, phản ứng dị ứng toàn thân hoặc tình trạng nhiễm trùng nặng gây mệt mỏi, cần thận trọng khi thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo và tập trung cao.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Meticillin có mức độ độc tính tương đối thấp. Tuy nhiên, khi sử dụng liều rất cao hoặc ở bệnh nhân suy thận nặng, thuốc có thể tích lũy trong cơ thể do giảm thải trừ qua thận. Biểu hiện quá liều có thể bao gồm rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, phản ứng quá mẫn, rối loạn điện giải khi dùng liều cao kéo dài do thành phần natri trong thuốc và trong trường hợp nghiêm trọng có thể xuất hiện kích thích thần kinh trung ương hoặc co giật, đặc biệt ở người suy thận.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Meticillin. Xử trí chủ yếu là điều trị hỗ trợ và theo dõi lâm sàng chặt chẽ. Cần ngừng thuốc ngay khi nghi ngờ quá liều, đồng thời theo dõi chức năng thận, điện giải và tình trạng thần kinh. Nếu xuất hiện co giật hoặc phản ứng dị ứng, điều trị theo phác đồ phù hợp. Trong trường hợp suy thận nặng kèm tích lũy thuốc đáng kể, có thể cân nhắc thẩm tách máu để hỗ trợ loại bỏ thuốc khỏi cơ thể.

Quên liều và xử trí

Meticillin thường được sử dụng bằng đường tiêm và thực hiện tại cơ sở y tế, do đó việc quên liều ít gặp hơn so với thuốc dùng đường uống. Nếu bỏ lỡ một liều, nên dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Nếu thời điểm nhớ ra gần với liều kế tiếp, bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng theo lịch trình bình thường. Không dùng gấp đôi liều để bù. Việc duy trì khoảng cách liều đều đặn rất quan trọng nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế nguy cơ kháng thuốc.