Pyrazinamide: Thuốc chống lao

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Pyrazinamide

Loại thuốc

Thuốc chống lao.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 0,5 g.

Pyrazinamide được chỉ định để điều trị lao các thể mới chẩn đoán do M. tulerculosis đã biết hoặc cho rằng nhạy cảm, phối hợp với các thuốc chống lao khác (ít nhất 3 thuốc) trong giai đoạn đầu (2 tháng) của liệu trình chống lao ngắn (6 - 8 tháng). Ngoài ra, pyrazinamide còn được dùng trong phác đồ điều trị lao kháng thuốc.

Chương trình chống lao Việt Nam dùng phối hợp Pyrazinamide với isoniazid, streptomycin và rifampicin trong giai đoạn đầu.

Pyrazinamide, một dẫn xuất của niacinamid là một thuốc chống lao tổng hợp. Thuốc được dùng trong phác đồ điều trị nhiều thuốc để chống lao, chủ yếu dùng trong 8 tuần đầu của hóa trị liệu ngắn ngày.

Pyrazinamide có thể kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn, phụ thuộc vào nồng độ thuốc đến được vị trí nhiễm khuẩn và tính nhạy cảm của vi khuẩn. In vitro và in vivo, thuốc chỉ tác dụng ở pH acid nhẹ.

Cơ chế tác dụng chính xác chưa biết đầy đủ. Tác dụng diệt Mycobacterium phụ thuộc một phần vào sự chuyển đổi của thuốc thành acid pyrazinoic (POA). Các chủng M. tuberculosis nhạy cảm với thuốc tạo ra pyrazinamidase, một enzym khử amin của pyrazinamide thành POA. POA có hoạt tính đặc hiệu kháng M. tuberculosis.

Ngoài ra, POA cũng hạ thấp pH môi trường xuống dưới pH cần thiết cho sự phát triển của M. tuberculosis, góp phần vào hoạt tính kháng khuẩn của thuốc. Pyrazinamide có tác dụng diệt trực khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis), nhưng không có tác dụng với các Mycobacterium khác hoặc các vi khuẩn khác in vitro.

Pyrazinamide được xem là thuốc chống lao hàng đầu cho tất cả các dạng lao do Mycobacterium tuberculosis đã biết hoặc được cho là nhạy cảm với thuốc. Pyrazinamide đặc biệt hữu ích trong điều trị viêm màng não do lao vì thuốc thẩm thấu tốt qua màng não.

Ngoài ra, pyrazinamid còn được dùng trong nhiều phác đồ điều trị đa thuốc được sử dụng trong quản lý bệnh nhân điều trị thất bại hoặc bệnh lao phổi kháng thuốc. Nồng độ tối thiểu ức chế trực khuẩn lao là dưới 20 microgam/ml ở pH 5,6; thuốc hầu như không tác dụng ở pH trung tính.

Pyrazinamide có tác dụng với trực khuẩn lao còn tồn tại trong môi trường nội bào có tính acid của đại thực bào. Đáp ứng viêm ban đầu với hóa trị liệu làm tăng số vi khuẩn trong môi trường acid. Khi đáp ứng viêm giảm và pH tăng thì hoạt tính diệt khuẩn của pyrazinamide giảm.

Tác dụng phụ thuộc vào pH giải thích hiệu lực lâm sàng của thuốc trong giai đoạn 8 tuần đầu hóa trị liệu ngắn ngày. Trực khuẩn lao kháng thuốc nhanh khi dùng pyrazinamide đơn độc.

Hấp thu

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 2 giờ sau khi uống một liều 1,5 g là khoảng 33 microgam/ml và với liều 3 g là 59 microgam/ml. Nồng độ trong huyết tương của acid pyrazinoic, chất chuyển hóa chính của pyrazinamide thường lớn hơn nồng độ thuốc mẹ và đạt đỉnh trong vòng 48 giờ sau khi uống.

Phân bố

Thuốc phân bố vào các mô và dịch của cơ thể kể cả gan, phổi, dịch não tủy. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương với nồng độ ổn định trong huyết tương ở những người bệnh viêm màng não. Pyrazinamide gắn với protein huyết tương khoảng 50%; thuốc phân bố vào sữa.

Chuyển hóa

Pyrazinamide bị thủy phân ở gan thành chất chuyển hóa chính có hoạt tính là acid pyrazinoic, chất này sau đó bị hydroxyl hóa thành acid 5-hydroxy pyrazinoic, là chất đào thải chủ yếu.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của thuốc là 9 - 10 giờ, dài hơn khi bị suy thận hoặc suy gan. Thuốc đào thải qua thận, chủ yếu do lọc ở cầu thận. Khoảng 70% liều uống đào thải trong vòng 24 giờ chủ yếu ở dạng chuyển hóa và khoảng 4% ở dạng không chuyển hóa. Pyrazinamide được loại bỏ bằng thẩm tách.

Tương tác với các thuốc khác

Tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến hoạt động của thuốc hoặc gây ra các tác dụng phụ. Nên báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ danh sách những thuốc và các thực phẩm chức năng bạn đang sử dụng. Không nên dùng hay tăng giảm liều lượng của thuốc mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ.

Pyrazinamide làm tăng acid uric huyết và làm giảm hiệu quả của các thuốc trị bệnh gút như alopurinol, colchicin, probenecid, sulfnpyrazon. Sự tương tác phức tạp xảy ra khi pyrazinamide và probenecid được dùng cho người bị bệnh gút đã được nghiên cứu.

Sự bài tiết của urat qua nước tiểu phụ thuộc liều dùng và thời gian dùng của 2 loại thuốc này. Probenecid ngăn chặn sự bài tiết của pyrazinamide. Một nghiên cứu dược động học đã phát hiện rằng, alopurinol làm tăng nồng độ acid pyrazinoic (chất chuyển hóa chính của pyrazinamide), do đó, alopurinol cũng không phù hợp để điều trị tăng acid uric huyết do pyrazinamide gây ra.

Pyrazinamide làm giảm nồng độ ciclosporin khi dùng đồng thời. Phải theo dõi nồng độ ciclosporin trong huyết thanh.

Nồng độ của pyrazinamide bị giảm khi dùng với các thuốc kháng virus (zidovudin).

Pyrazinamide có tác dụng hiệp đồng kháng vi khuẩn lao với clarithromycin.

Pyrazinamide có thể làm giảm tác dụng ngừa thai của oestrogen và nên tránh dùng 3 ngày trước và sau khi tiêm vắc xin thương hàn vì nó có thể làm mất hoạt tính của vắc xin.

Thuốc Pyrazinamide chống chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân tổn thương gan nặng, bệnh gút cấp hoặc urê huyết cao, loạn chuyển hóa porphyrin, mẫn cảm với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ đang cho con bú.

Liều dùng Pyrazinamide

Người lớn

Liều điều trị hàng ngày: 15 - 30 mg/kg (tối đa 3 g), 1 lần/ngày.

Liều điều trị cách quãng: 50 - 70 mg/kg, 2 lần/tuần.

Trẻ em 

Liều điều trị hàng ngày: 15 - 30 mg/kg (tối đa 2 g/ngày), 1 lần/ngày.

Liều điều trị cách quãng: 50 mg/kg (tối đa 2 g/lần), 2 lần/tuần.

Liều điều trị nhiễm/phơi nhiễm HIV: 20 - 40 mg/kg/liều, 1 lần/ngày (tối đa 2 g/ngày).

Liều điều trị  được WHO khuyến cáo liều cho cả người lớn và trẻ em: 25 mg/kg/ngày, 1 lần/ngày khi điều trị hàng ngày hoặc 35 mg/kg/ngày khi điều trị cách quãng, tuần 3 lần.

Đối tượng khác 

Điều chỉnh liều cho người suy thận: Người lớn nếu Clcr < 30 ml/phút hoặc đang chạy thận: 25 - 35 mg/kg/lần, 3 lần/tuần sau khi chạy thận.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Cách dùng

Để tránh trực khuẩn đột biến kháng thuốc trong điều trị bệnh lao, không bao giờ chỉ dùng một loại thuốc (đơn trị liệu) mà phải có sự phối hợp pyrazinamid với các thuốc có tác dụng khác, nhất là trong giai đoạn điều trị tấn công ban đầu.

Khi sử dụng thuốc Pyrazinamide, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp 

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm:

• Viêm gan.
• Tăng acid uric máu có thể gây cơn gút.
• Đau các khớp lớn và nhỏ, đau cơ.

Ít gặp 

Các tác dụng phụ ít gặp bao gồm:

• Viêm khớp.
• Sốt.
• Thiếu máu nguyên hồng cầu, giảm tiểu cầu, gan to, lách to, vàng da.

Hiếm gặp

Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm:

• Buồn nôn, nôn, chán ăn.
• Loạn chuyển hóa porphyrin.
• Khó tiểu tiện, viêm thận kẽ.
• Mẫn cảm ánh sáng, ngứa, phát ban.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Lưu ý chung

Người bệnh có tiền sử đái tháo đường (khó kiểm soát bệnh đái tháo đường khi dùng pyrazinamide), viêm khớp, tiền sử bệnh gút (tránh dùng khi có cơn cấp tính) cấp, suy thận (có thể cần phải giảm liều ở người có tổn thương thận). 

Thận trọng với người có rối loạn chức năng gan, nên đánh giá chức năng gan trước và thường xuyên trong quá trình điều trị.

Hội Lồng ngực Anh khuyến cáo nên tạm ngừng sử dụng pyrazinamide nếu nồng độ enzym aminotransferase trong huyết tương cao gấp 5 lần giới hạn trên bình thường hoặc nếu nồng độ bilirubin tăng cho đến khi chức năng gan trở lại bình thường.

WHO khuyến cáo không được dùng lại pyrazinamide nếu viêm gan dẫn tới vàng da lâm sàng. Ở trẻ em, ngừng sử dụng pyrazinamide nếu có các triệu chứng như buồn nôn liên tục, nôn, khó chịu hoặc vàng da tiến triển.

Do lo ngại về rối loạn chức năng gan từ trước, nên thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu (ngay cả khi ngừng sử dụng ethanol trong thời gian điều trị).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Tác dụng gây quái thai - Mang thai loại C.

Người ta cũng không biết liệu pyrazinamide có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai hoặc có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Pyrazinamide chỉ nên dùng cho phụ nữ có thai khi thật cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Pyrazinamide tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ, chống chỉ định ở những phụ nữ đang cho con bú. Nếu việc sử dụng thuốc được coi là cần thiết, bệnh nhân nên ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có dữ liệu cho thấy pyrazinamide ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

QUá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Độc tính trên gan và tăng acid uric máu có thể xảy ra khi dùng quá liều. Các kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường, như AST, ALT tăng. Tăng tự phát này trở lại bình thường khi ngừng dùng thuốc.

Cách xử lý khi quá liều

Rửa dạ dày, điều trị hỗ trợ. Có thể thẩm tách phúc mạc hoặc thẩm tách máu để loại bỏ pyrazinamide.

Không có thuốc giải độc đặc. Các biện pháp hỗ trợ chung nên được sử dụng.

Chức năng gan cần được theo dõi chặt chẽ và áp dụng chế độ ăn nhiều carbohydrate, ít chất béo.

Cần chú ý tránh để bệnh nhân tiếp xúc với các tác nhân có thể gây độc cho gan khác, kể cả rượu. Benzodiazepine có thể được đưa ra nếu có bằng chứng về kích thích hệ thần kinh trung ương. Probenecid có thể được dùng để điều trị tăng acid uric máu.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.