Regorafenib: Chất ức chế protein kinase chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Regorafenib

Loại thuốc

Regorafenib là thuốc điều trị ung thư đường uống, thuộc nhóm ức chế nhiều loại kinase, có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của tế bào ung thư và ngăn cản quá trình hình thành mạch máu nuôi dưỡng khối u. Regorafenib là chất ức chế tyrosine kinase có phổ tác dụng rộng, ức chế nhiều loại kinase khác nhau như các kinase liên quan đến quá trình tạo mạch (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2), sự phát triển khối u (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) và các kinase tham gia duy trì vi môi trường của khối u (PDGFR, FGFR).

Dạng thuốc và hàm lượng

Regorafenib được bào chế dưới dạng viên nén bao phim dùng đường uống, với các hàm lượng phổ biến là 40 mg (tính theo Regorafenib khan).

Regorafenib được sử dụng trong điều trị một số loại ung thư nhất định, nơi thuốc đã cho thấy hiệu quả rõ rệt qua các nghiên cứu lâm sàng như:

• Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC);
• Khối u mô đệm đường tiêu hóa;
• Ung thư biểu mô tế bào gan.

Regorafenib là thuốc đường uống có tác dụng ức chế nhiều loại protein kinase, trong đó có các kinase tham gia vào quá trình hình thành mạch máu của khối u (VEGFR1, VEGFR-2, VEGFR-3, TIE2), quá trình sinh ung (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) và duy trì vi môi trường khối u (PDGFR, FGFR). Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, Regorafenib cho thấy khả năng chống ung thư mạnh mẽ nhờ tác dụng ức chế tăng sinh tế bào, ngăn tạo mạch và hạn chế di căn trên nhiều mô hình khối u, đặc biệt là ung thư đại trực tràng. Hai chất chuyển hóa chính ở người (M-2 và M-5) cũng có hiệu lực tương đương với Regorafenib trong các thử nghiệm in vitro và in vivo.

Hấp thu

Sau khi uống liều 160 mg Regorafenib (tương đương 4 viên 40 mg), thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 2,5 mg/L sau 3 - 4 giờ. Sinh khả dụng trung bình của dạng viên nén so với dung dịch uống vào khoảng 69 - 83%.

Nồng độ Regorafenib cùng các chất chuyển hóa có hoạt tính (M-2 và M-5) thay đổi tùy theo bữa ăn. Việc dùng Regorafenib sau bữa ăn ít chất béo thường không làm thay đổi đáng kể khả năng hấp thu thuốc. Ngược lại, dùng thuốc cùng bữa ăn có hàm lượng chất béo cao có thể làm giảm nồng độ và hấp thu trong máu. Vì vậy, nên uống Regorafenib sau bữa ăn nhẹ ít chất béo để đạt hiệu quả hấp thu tốt nhất.

Phân bố

Regorafenib liên kết mạnh với protein huyết tương (trên 99,5%) và trải qua quá trình tuần hoàn gan - ruột trong cơ thể.

Chuyển hóa

Regorafenib được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua quá trình oxy hóa do enzym UGT1A9, cũng như được gắn glucuronid qua trung gian UGT1A9. Trong huyết tương, đã xác định được hai chất chuyển hóa chính cùng sáu chất chuyển hóa phụ. Hai chất chuyển hóa chủ yếu là M-2 (N-oxide) và M-5 (N-oxide, N-desmethyl), đều có hoạt tính dược lý tương tự Regorafenib và đạt nồng độ tương đương ở trạng thái ổn định.

Sự gắn kết protein huyết tương của M-2 và M-5 lần lượt khoảng 99,8% và 99,95%, cao hơn so với Regorafenib.

Các chất chuyển hóa này có thể bị khử hoặc thủy phân bởi hệ vi sinh đường ruột, cho phép tái hấp thu thuốc và các dạng không liên hợp thông qua tuần hoàn gan - ruột.

Thải trừ

Sau khi dùng đường uống, thời gian bán thải trung bình của Regorafenib và chất chuyển hóa M-2 trong huyết tương nằm trong khoảng 20 - 30 giờ, tùy theo từng nghiên cứu, trong khi M-5 có thời gian bán thải dài hơn, khoảng 60 giờ (dao động 40 - 100 giờ).

Trong vòng 12 ngày sau khi uống, khoảng 90% liều phóng xạ được thải trừ, chủ yếu qua phân (71%, gồm 47% thuốc gốc và 24% chất chuyển hóa) và khoảng 19% qua nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronid.

Tương tác với chất ức chế CYP3A4: Các thuốc như Ketoconazole, Itraconazole, Ritonavir, Clarithromycin, Nelfinavir hoặc nước ép bưởi có thể ức chế quá trình chuyển hóa của Regorafenib cùng các chất chuyển hóa có hoạt tính, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn. Vì vậy, nên thận trọng khi phối hợp và cân nhắc việc điều chỉnh liều hoặc tránh dùng đồng thời.

Tương tác với chất cảm ứng CYP3A4: Những thuốc như Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepine hoặc St. John’s Wort có thể thúc đẩy quá trình chuyển hóa của Regorafenib, làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương và có khả năng làm giảm hiệu quả điều trị.

Tương tác với các chất nền của P-gp và BCRP: Regorafenib có khả năng ức chế nhẹ các protein vận chuyển thuốc như P-glycoprotein (P-gp) và BCRP, từ đó có thể làm thay đổi đặc tính dược động học của các thuốc là cơ chất của những protein này (chẳng hạn Digoxin, Rosuvastatin, Methotrexate), dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương và nguy cơ độc tính cao hơn.

Tương tác với các chất ức chế/cảm ứng UGT1A9 mạnh: Do Regorafenib và các chất chuyển hóa của nó được chuyển hóa thông qua enzyme UGT1A9, nên việc dùng đồng thời với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh enzyme này có thể làm thay đổi nồng độ Regorafenib trong máu.

Người có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của Regorafenib.

Liều dùng

Người lớn

Liều dùng thông thường của Regorafenib là 160 mg uống một lần mỗi ngày. Thuốc được sử dụng theo chu kỳ điều trị gồm 21 ngày uống thuốc liên tục, sau đó nghỉ 7 ngày. Mỗi chu kỳ kéo dài tổng cộng 28 ngày (tương đương 4 tuần). Việc điều trị được tiếp tục lặp lại qua các chu kỳ kế tiếp cho đến khi bệnh tiến triển hoặc người bệnh xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng không thể dung nạp.

Trẻ em

Hiện chưa có khuyến cáo cụ thể về liều dùng Regorafenib cho trẻ em.

Cách dùng

Regorafenib được sử dụng bằng đường uống dưới dạng viên nén. Người bệnh nên uống thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày, tốt nhất là sau một bữa ăn nhẹ, ít chất béo để đảm bảo hấp thu tối ưu.

Khi uống, cần nuốt nguyên viên với một ly nước đầy, tuyệt đối không nhai, nghiền nát, bẻ hoặc chia nhỏ viên thuốc.

Thường gặp

Những tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng Regorafenib như:

• Hội chứng bàn tay - bàn chân (PPE);
• Mệt mỏi/suy nhược;
• Thiếu máu;
• Tiêu chảy;
• Chán ăn, giảm cân;
• Tăng huyết áp;
• Thay đổi chức năng gan (tăng men gan, bilirubin);
• Phát ban;
• Đau bụng, viêm niêm mạc;
• Khó phát âm (khàn tiếng).

Ít gặp

Đây là những tác dụng phụ Regorafenib ít phổ biến hơn như:

• Rối loạn chức năng gan nặng;
• Biến cố tim mạch (thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim);
• Thủng đường tiêu hóa hoặc lỗ rò;
• Tăng huyết áp kịch phát;
• Hồng ban đa dạng.

Hiếm gặp

Một số tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm:

• Hội chứng bệnh lý não trắng hồi phục;
• U gai sừng/ Ung thư biểu mô tế bào vảy của da;
• Hội chứng Stevens- Johnson;
• Hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Lưu ý chung

Trong quá trình điều trị bằng Regorafenib, việc theo dõi bệnh nhân cần được thực hiện chặt chẽ để phát hiện sớm các tác dụng phụ. Chức năng gan (ALT, AST, bilirubin) cần được kiểm tra định kỳ, đặc biệt hàng tuần trong 2 tháng đầu. Huyết áp phải được theo dõi thường xuyên, nhất là trong 6 tuần đầu điều trị. Người bệnh cũng cần chú ý các dấu hiệu chảy máu bất thường, triệu chứng tim mạch như đau ngực, khó thở, và kiểm tra lòng bàn tay, bàn chân để phát hiện sớm hội chứng bàn tay - bàn chân.

Regorafenib có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở cả nam và nữ. Nếu bạn có ý định sinh con trong tương lai, nên trao đổi với bác sĩ trước khi điều trị để được tư vấn về các phương án bảo tồn khả năng sinh sản, chẳng hạn như trữ đông tinh trùng hoặc trứng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện chưa có dữ liệu về việc sử dụng Regorafenib ở phụ nữ mang thai. Dựa trên cơ chế tác dụng, thuốc được cho là có thể gây ảnh hưởng xấu đến thai nhi nếu dùng trong thai kỳ. Các nghiên cứu trên động vật đã ghi nhận độc tính lên khả năng sinh sản. Do đó, không nên dùng Regorafenib trong thời gian mang thai, trừ khi thật sự cần thiết và sau khi đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích cho mẹ và nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện chưa rõ Regorafenib hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên chuột cho thấy thuốc và các chất chuyển hóa có thể đi vào sữa. Do đó, không thể loại trừ nguy cơ gây hại cho trẻ bú mẹ, vì Regorafenib có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và tăng trưởng của trẻ. Vì lý do này, cần ngừng cho con bú trong suốt thời gian điều trị bằng Regorafenib.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của Regorafenib đối với khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Nếu người bệnh gặp phải các triệu chứng làm giảm khả năng tập trung hoặc phản xạ trong quá trình dùng thuốc, nên tránh lái xe hay sử dụng máy móc cho đến khi tình trạng này được cải thiện.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi sử dụng quá liều, làm tăng các tác dụng phụ thường gặp bao gồm các phản ứng trên da, khàn tiếng, tiêu chảy, viêm niêm mạc, khô miệng, chán ăn, tăng huyết áp và mệt mỏi.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho Regorafenib. Khi xảy ra quá liều hoặc phản ứng nghiêm trọng, việc điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ, tập trung vào kiểm soát các tác dụng phụ nặng. Người bệnh cần được theo dõi sát tại cơ sở y tế để đảm bảo an toàn và xử lý kịp thời.

Quên liều và xử trí

Nếu bạn quên uống một liều, hãy dùng liều đó ngay khi nhớ ra trong cùng ngày. Không nên uống bù vào ngày hôm sau hoặc dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên, vì có thể làm tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ.