Trovafloxacin: Kháng sinh nhóm fluoroquinolone thế hệ mới (thế hệ 4)

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Trovafloxacin

Loại thuốc

Thuốc kháng sinh nhóm Quinolones.

Dạng thuốc và hàm lượng

Trovafloxacin đã từng được lưu hành dưới dạng viên nén uống với các hàm lượng 100 mg và 200 mg. Ngoài ra, hoạt chất này còn có dạng tiêm truyền tĩnh mạch gián tiếp thông qua tiền dược alatrofloxacin, được bào chế dưới dạng dung dịch đậm đặc 5 mg/ml để pha truyền, sử dụng trong bệnh viện cho các nhiễm khuẩn nặng. Hiện nay, hầu hết các dạng bào chế của Trovafloxacin đã bị ngừng hoặc hạn chế sử dụng tại nhiều quốc gia do nguy cơ độc tính gan nghiêm trọng.

Trovafloxacin từng được chỉ định cho các trường hợp:

• Viêm phổi mắc phải trong bệnh viện do Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae hoặc Staphylococcus aureus gây ra. Tương tự các kháng sinh khác, khi Pseudomonas aeruginosa là tác nhân gây bệnh đã được xác định hoặc nghi ngờ, có thể cần phối hợp điều trị với aminoglycoside hoặc aztreonam theo chỉ định lâm sàng.
• Viêm phổi mắc phải trong cộng đồng do các vi khuẩn Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila hoặc Chlamydia pneumoniae gây ra.
• Nhiễm trùng ổ bụng phức tạp, bao gồm nhiễm trùng sau phẫu thuật, do Escherichia coli, Bacteroides fragilis, liên cầu khuẩn nhóm viridans, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, các loài Peptostreptococcus hoặc Prevotella gây ra.
• Nhiễm trùng phụ khoa và vùng chậu, bao gồm viêm nội mạc tử cung, viêm quanh tử cung, nhiễm trùng sau sảy thai và nhiễm trùng sau sinh, do Escherichia coli, Bacteroides fragilis, liên cầu khuẩn nhóm viridans, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, các loài Peptostreptococcus, Prevotella hoặc Gardnerella vaginalis gây ra.
• Nhiễm trùng da và mô mềm phức tạp, bao gồm nhiễm trùng bàn chân đái tháo đường, do Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Escherichia coli hoặc Proteus mirabilis gây ra.

Trovafloxacin là một kháng sinh có phổ tác dụng rộng, hoạt động bằng cách can thiệp vào quá trình sao chép và ổn định cấu trúc DNA của vi khuẩn thông qua việc ức chế các enzym DNA gyrase và topoisomerase IV. Do liên quan đến nguy cơ độc tính nghiêm trọng trên gan, thuốc không còn được sử dụng phổ biến trong lâm sàng.

Cơ chế kháng khuẩn của nhóm fluoroquinolone, trong đó có Trovafloxacin, khác biệt với các nhóm kháng sinh thường dùng như penicillin, cephalosporin, aminoglycoside, macrolide và tetracycline. Nhờ sự khác biệt này, fluoroquinolone vẫn có thể phát huy hiệu quả đối với một số vi khuẩn đã kháng các kháng sinh nêu trên và không ghi nhận hiện tượng kháng chéo giữa Trovafloxacin với các nhóm đó. Các nghiên cứu in vitro đánh giá việc phối hợp Trovafloxacin với beta-lactam hoặc aminoglycoside cho thấy tác dụng hiệp đồng không ổn định, phụ thuộc vào từng chủng vi khuẩn và nhìn chung ít gặp, tương tự như những quan sát trước đây đối với các fluoroquinolone khác.

Hiện tượng kháng Trovafloxacin trong điều kiện in vitro hình thành chậm, chủ yếu thông qua các đột biến xảy ra theo nhiều bước, tương tự đặc điểm chung của nhóm fluoroquinolone. Tần suất xuất hiện chủng kháng trong ống nghiệm được ghi nhận ở mức thấp, khoảng từ 1 × 10⁻⁷ đến 1 × 10⁻¹⁰. Mặc dù có thể xảy ra kháng chéo giữa Trovafloxacin và một số fluoroquinolone khác, vẫn tồn tại những vi sinh vật đã kháng các fluoroquinolone khác nhưng còn duy trì tính nhạy cảm với Trovafloxacin.

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống, Trovafloxacin được hấp thu hiệu quả qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng toàn thân cao, ước tính khoảng 88%. Khi sử dụng các liều tương đương, việc chuyển đổi giữa đường tiêm và đường uống thường không cần điều chỉnh liều, do mức độ phơi nhiễm thuốc đạt được là tương đương.

Phân bố

Trovafloxacin có mức độ gắn kết với protein huyết tương trung bình khoảng 76% và không thay đổi theo nồng độ thuốc. Hoạt chất này được phân bố rộng rãi trong cơ thể, với khả năng thấm nhanh vào các mô. Nhờ đặc điểm phân bố này, nồng độ Trovafloxacin tại nhiều mô đích thường cao hơn rõ rệt so với nồng độ đo được trong huyết tương hoặc huyết thanh.

Chuyển hóa

Trovafloxacin chủ yếu được chuyển hóa theo cơ chế liên hợp, trong đó quá trình oxy hóa qua hệ enzym cytochrome P450 chỉ đóng vai trò rất hạn chế. Các chất chuyển hóa chính gồm este glucuronide, được thải trừ qua nước tiểu với khoảng 13% liều dùng, và chất chuyển hóa N-acetyl, hiện diện trong phân và huyết thanh, lần lượt chiếm khoảng 9% và 2,5% liều dùng. Ngoài ra, một số chất chuyển hóa phụ như diacid, axit hydroxycarboxylic và sulfamate cũng được phát hiện trong phân và nước tiểu nhưng với tỷ lệ thấp, dưới 4% liều sử dụng.

Thải trừ

Sau khi dùng đường uống, khoảng một nửa liều Trovafloxacin được thải trừ khỏi cơ thể dưới dạng chưa chuyển hóa, trong đó phần lớn được đào thải qua phân (khoảng 43%) và một tỷ lệ nhỏ hơn qua nước tiểu (khoảng 6%).

Thuốc kháng axit, sucralfate và sắt: Sự hấp thu Trovafloxacin khi dùng đường uống có thể giảm đáng kể nếu sử dụng đồng thời với các thuốc kháng axit chứa magie hoặc nhôm, các chế phẩm chứa citrate (như axit citric/natri citrate), sucralfate hoặc các chế phẩm sắt (ion II). Ngoài ra, các thuốc hoặc chế phẩm chứa cation hóa trị hai hoặc ba, bao gồm didanosine dạng viên nhai, viên đệm hoặc bột pha dung dịch uống cho trẻ em, cũng có thể làm giảm hấp thu thuốc. Để hạn chế tương tác, các thuốc này nên được dùng cách Trovafloxacin ít nhất 2 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi uống.

Morphine: Việc sử dụng đồng thời morphine đường tĩnh mạch có thể làm giảm đáng kể sự hấp thu của Trovafloxacin đường uống. Do đó, morphine tĩnh mạch nên được dùng ít nhất 2 giờ sau khi uống Trovafloxacin trong điều kiện nhịn ăn, hoặc ít nhất 4 giờ sau nếu Trovafloxacin được dùng cùng thức ăn. Ngược lại, Trovafloxacin không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của morphine và chất chuyển hóa chính của morphine.

Warfarin: Các báo cáo hậu mãi cho thấy việc phối hợp Trovafloxacin hoặc alatrofloxacin với warfarin có thể làm tăng tác dụng chống đông, dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Cơ chế của tương tác này hiện chưa được xác định rõ. Khi sử dụng đồng thời, cần theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin, chỉ số INR hoặc các xét nghiệm đông máu thích hợp khác, đồng thời theo dõi lâm sàng các dấu hiệu xuất huyết ở bệnh nhân.

Trovafloxacin không được sử dụng cho những bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn với Trovafloxacin, alatrofloxacin, các kháng sinh thuộc nhóm Quinolones, cũng như với bất kỳ tá dược nào có trong chế phẩm chứa các hoạt chất này.

Liều dùng

Người lớn

Phần lớn các nhiễm trùng nằm trong chỉ định có thể được điều trị với liều Trovafloxacin 200 mg, dùng một lần mỗi ngày. Đối với các trường hợp nhiễm trùng nhẹ đến vừa, có thể sử dụng liều 100 mg uống, một lần mỗi ngày.

Trong các trường hợp nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm trùng có biến chứng, đặc biệt khi nghi ngờ tác nhân gây bệnh có độ nhạy cảm thấp, điều trị ban đầu nên sử dụng Trovafloxacin đường truyền tĩnh mạch với liều 300 mg. Sau khi điều trị khởi đầu bằng đường tiêm tĩnh mạch với liều 300 mg hoặc 200 mg, có thể chuyển sang dạng uống Trovafloxacin 200 mg, dùng một lần mỗi ngày, khi tình trạng lâm sàng cho phép.

• Viêm phổi mắc phải trong bệnh viện: Điều trị thường được khởi đầu bằng Trovafloxacin 300 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó chuyển sang 200 mg đường uống. Thời gian điều trị kéo dài 10 - 14 ngày.
• Viêm phổi mắc phải trong cộng đồng: Có thể sử dụng 200 mg đường uống hoặc 200 mg đường tĩnh mạch, sau đó duy trì 200 mg đường uống. Thời gian điều trị khoảng 7 - 14 ngày.
• Nhiễm trùng ổ bụng phức tạp (bao gồm nhiễm trùng sau phẫu thuật): Liệu trình thường bắt đầu với 300 mg tiêm tĩnh mạch, tiếp theo là 200 mg đường uống, dùng trong 7 - 14 ngày.
• Nhiễm trùng phụ khoa và vùng chậu: Điều trị khởi đầu bằng 300 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó chuyển sang 200 mg đường uống, với thời gian điều trị 7 - 14 ngày.
• Nhiễm trùng da và mô mềm phức tạp (bao gồm nhiễm trùng bàn chân đái tháo đường): Có thể dùng 200 mg đường uống hoặc 200 mg đường tĩnh mạch, sau đó duy trì 200 mg đường uống, trong 10 - 14 ngày.

Trẻ em

Trovafloxacin không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên do chưa có đầy đủ dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả trên nhóm tuổi này. Ngoài ra, giống các fluoroquinolone khác, thuốc tiềm ẩn nguy cơ ảnh hưởng đến sụn khớp đang phát triển, và đặc biệt còn liên quan đến độc tính gan nghiêm trọng. Vì vậy, Trovafloxacin không được chỉ định trong thực hành nhi khoa, trừ những tình huống đặc biệt, khi lợi ích vượt trội nguy cơ và có giám sát y tế chặt chẽ.

Cách dùng

Trovafloxacin được sử dụng theo đường uống hoặc truyền tĩnh mạch, tùy thuộc vào mức độ nhiễm trùng và tình trạng lâm sàng của người bệnh. Dạng uống nên được dùng mỗi ngày một lần, có thể uống lúc đói hoặc cùng thức ăn, tuy nhiên cần tránh dùng đồng thời với thuốc kháng axit, sucralfate hoặc các chế phẩm chứa kim loại do làm giảm hấp thu thuốc. Dạng tiêm truyền tĩnh mạch được sử dụng trong bệnh viện, thường áp dụng cho các trường hợp nhiễm trùng nặng hoặc có biến chứng, và có thể chuyển sang đường uống khi tình trạng lâm sàng ổn định.

Khi sử dụng Trovafloxacin đường uống hoặc alatrofloxacin (dạng tiền chất dùng đường tiêm), nhiều tác dụng không mong muốn đã được ghi nhận, có thể có hoặc không liên quan trực tiếp đến Trovafloxacin.

Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi dùng Trovafloxacin đường uống là chóng mặt và nhức đầu nhẹ. Những triệu chứng này thường ở mức độ nhẹ, thoáng qua và có xu hướng giảm dần khi tiếp tục điều trị. Buồn nôn cũng là một phản ứng thường gặp trong quá trình sử dụng Trovafloxacin.

Một số tác dụng không mong muốn ít gặp hơn bao gồm nôn, viêm âm đạo, tiêu chảy và đau bụng. Các biểu hiện này nhìn chung ở mức độ nhẹ đến trung bình và có thể hồi phục sau khi ngừng Trovafloxacin hoặc điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp.

Ngoài ra, các tác dụng không mong muốn hiếm gặp đã được báo cáo khi sử dụng Trovafloxacin, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau. Trên hệ tiêu hóa, có thể gặp táo bón, rối loạn tiêu hóa, đầy hơi và viêm dạ dày. Các biểu hiện toàn thân bao gồm suy nhược, mệt mỏi, bừng mặt và chán ăn. Về hệ thần kinh và tâm thần, một số bệnh nhân có thể xuất hiện lo âu, buồn ngủ, lơ mơ, lú lẫn, run, chóng mặt, hiếm hơn là liệt.

Các phản ứng da và dị ứng hiếm gặp bao gồm nhiễm nấm, ngứa, phát ban, mề đay và nhạy cảm với ánh sáng. Một số rối loạn liên quan đến mắt như đau mắt, sợ ánh sáng và rối loạn thị lực cũng đã được ghi nhận. Ngoài ra, còn có các báo cáo về rối loạn vị giác, viêm gân và tăng men gan, thường không kèm theo triệu chứng lâm sàng.

Lưu ý chung

Lưu ý chung khi sử dụng Trovafloxacin

• Chỉ sử dụng khi thật sự cần thiết, do Trovafloxacin có nguy cơ gây độc tính nghiêm trọng trên gan, không dùng kéo dài hoặc dùng cho các nhiễm trùng nhẹ khi có lựa chọn điều trị an toàn hơn.
• Tuân thủ chặt chẽ chỉ định của bác sĩ, không tự ý tăng liều, giảm liều hoặc ngừng thuốc sớm ngay cả khi triệu chứng đã cải thiện.
• Theo dõi chức năng gan trong suốt quá trình điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan hoặc đang sử dụng các thuốc có nguy cơ gây độc gan.
• Ngừng thuốc ngay và thăm khám y tế nếu xuất hiện các dấu hiệu nghi ngờ tổn thương gan như mệt mỏi bất thường, chán ăn, buồn nôn kéo dài, vàng da, vàng mắt hoặc nước tiểu sẫm màu.
• Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc hoặc chế phẩm làm giảm hấp thu đường uống của Trovafloxacin, cần tuân thủ đúng khoảng cách dùng thuốc.
• Lưu ý các tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh trung ương như chóng mặt, buồn ngủ hoặc lú lẫn, đặc biệt ở giai đoạn đầu điều trị.
• Không khuyến cáo sử dụng cho trẻ em, trừ trường hợp thật sự cần thiết và có chỉ định chuyên khoa.
• Cân nhắc kỹ lợi ích và nguy cơ khi dùng cho phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
• Thận trọng với các tương tác thuốc, đặc biệt khi dùng đồng thời với thuốc chống đông đường uống như warfarin, cần theo dõi xét nghiệm đông máu phù hợp.
• Chỉ sử dụng Trovafloxacin cho các chỉ định nhiễm khuẩn đã được đánh giá phù hợp nhằm hạn chế nguy cơ kháng kháng sinh.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Trovafloxacin không được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có thai. Hiện chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng được kiểm soát tốt về độ an toàn của Trovafloxacin trên phụ nữ mang thai, trong khi các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có khả năng gây ảnh hưởng bất lợi đến sự phát triển của thai nhi.

Giống như các kháng sinh nhóm fluoroquinolone khác, Trovafloxacin có nguy cơ tác động lên sự phát triển của sụn và hệ cơ xương của thai nhi. Do đó, việc sử dụng Trovafloxacin trong thai kỳ chỉ nên được cân nhắc trong những trường hợp thật sự cần thiết, khi lợi ích điều trị cho người mẹ vượt trội rõ rệt so với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi, và không còn lựa chọn kháng sinh an toàn hơn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Trovafloxacin có thể được bài tiết vào sữa mẹ và đã được phát hiện với nồng độ có thể đo được trong sữa của phụ nữ đang cho con bú. Do chưa xác định đầy đủ các nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ sơ sinh bú mẹ khi phơi nhiễm với thuốc, việc sử dụng Trovafloxacin ở đối tượng này cần được cân nhắc thận trọng. Trong trường hợp phải điều trị, cần xem xét lựa chọn ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc, dựa trên mức độ cần thiết của Trovafloxacin đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Trong quá trình sử dụng Trovafloxacin, một số người có thể gặp các tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh như chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ hoặc cảm giác lơ mơ. Những biểu hiện này có thể làm giảm khả năng tập trung, phản xạ và sự tỉnh táo.

Vì vậy, người bệnh nên thận trọng khi lái xe, điều khiển máy móc hoặc thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo cao, đặc biệt trong những ngày đầu điều trị hoặc khi chưa biết rõ phản ứng của cơ thể đối với Trovafloxacin. Nếu xuất hiện các triệu chứng ảnh hưởng đến khả năng vận hành an toàn, cần tránh thực hiện các hoạt động này cho đến khi tình trạng được cải thiện.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Hiện nay, dữ liệu về tình trạng quá liều Trovafloxacin còn rất hạn chế. Trong các nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng liều đơn lên đến 1000 mg không ghi nhận các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng. Tuy nhiên, điều này không loại trừ nguy cơ xuất hiện độc tính khi dùng liều cao hơn hoặc trên các đối tượng đặc biệt như người có bệnh nền.

Cách xử lý khi quá liều

Khi nghi ngờ quá liều Trovafloxacin, cần theo dõi sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Rửa dạ dày có thể được cân nhắc nếu bệnh nhân đến sớm ngay sau khi uống thuốc. Thẩm tách máu không có hiệu quả trong việc loại bỏ Trovafloxacin khỏi cơ thể. Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ, tùy theo biểu hiện lâm sàng cụ thể của bệnh nhân, đồng thời duy trì theo dõi chặt chẽ cho đến khi tình trạng ổn định.

Quên liều và xử trí

Khi quên một liều Trovafloxacin, người bệnh nên uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng thuốc theo đúng lịch trình như bình thường. Không nên dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên, vì điều này có thể làm tăng nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn.