Vincristine: Thuốc chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Vincristine (Vincristin)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Ống tiêm hoặc lọ chứa vincristine sulfat 0,5 mg/1 ml; 1 mg/1 ml; 2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml.

Lọ bột đông khô 1 mg, 2 mg, 5 mg, kèm một ống dung môi pha tiêm.

Phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, bạch cầu cấp dòng tủy, bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, sarcom cơ vân, u nguyên bào thần kinh và u Wilm. 

Vincristine cũng tỏ ra có ích trong điều trị sarcom Ewing, u sùi dạng nấm, sarcom Kaposi, các sarcom mô mềm, sarcom xương, u melanin, đa u tủy, ung thư lá nuôi, ung thư trực tràng, não, vú, cổ tử cung, ung thư tuyến giáp và ung thư phổi tế bào nhỏ.

Vincristine, một alcaloid chống ung thư chiết xuất từ cây Dừa cạn (Catharanthus roseus) có tác dụng kích ứng mạnh các mô.

Cơ chế tác dụng còn chưa biết thật chi tiết, nhưng vincristine là chất ức chế mạnh tế bào. Thuốc liên kết đặc hiệu với tubulin là protein ống vi thể, phong bế sự tạo thành các thoi phân bào cần thiết cho sự phân chia tế bào. Do đó vincristine có tính đặc hiệu cao trên chu kỳ tế bào và ức chế sự phân chia tế bào ở gian kỳ (metaphase).

Ở nồng độ cao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp, làm ngừng phân chia tế bào. Do thuốc có tính đặc hiệu với kỳ giữa của sự phân chia tế bào, nên độc lực với tế bào thay đổi theo thời gian tiếp xúc với thuốc. Nhờ có thời gian bán thải dài và độ lưu giữ thuốc cao trong tế bào, nên không cần thiết phải truyền kéo dài.

Sự kháng vincristine có thể xuất hiện trong quá trình điều trị và sự kháng chéo cũng thường xảy ra giữa các thuốc vincristine, vindesin và vinblastin, nhưng sự kháng chéo này thường không hoàn toàn.

Hấp thu

Vincristine được hấp thu kém ở ống tiêu hóa. 

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc nhanh chóng phân bố vào các mô. Thuốc gắn nhiều vào protein (75%). 

Chuyển hóa

Vincristine bị chuyển hóa ở gan, bởi hệ thống enzym của cytochrome P450, isoenzym CYP3A và CYP3A5.

Thải trừ

Vincristine và các chất chuyển hóa được đào thải chủ yếu qua mật và theo phân.

Thời gian bán thải thay đổi từ 15-155 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Đã gặp hội chứng suy hô hấp sau khi dùng vincristine phối hợp với mitomycin C. Khó thở có thể xuất hiện vài phút hoặc vài giờ sau khi dùng vincristine và có thể xảy ra 2 tuần sau khi dùng mitomycin C.

Độc tính trên thần kinh của vincristine tăng khi dùng cùng với các thuốc khác cũng độc trên thần kinh, chiếu tia X vùng tủy sống hoặc bị bệnh thần kinh.

Đã gặp nhồi máu cơ tim ở người bệnh dùng vincristine phối hợp với các hóa trị liệu chống ung thư khác sau khi chiếu tia X vùng trung thất.

Khi phối hợp với L-asparaginase, cần dùng vincristine 12 đến 14 giờ trước khi dùng enzym này để làm giảm độc tính. Dùng L-asparaginase trước vincristine sẽ làm giảm độ thanh thải của vincristine ở gan.

Dùng đồng thời phenytoin và vincristine sẽ làm nồng độ phenytoin trong máu giảm và làm tăng các cơn động kinh. 

Ciclosporin làm tăng ức chế tủy và gây nguy cơ tăng lympho. 

Tacrolimus làm tăng ức chế tủy và gây nguy cơ tăng lympho. T

ránh dùng đồng thời với vắc xin sống giảm độc lực vì có thể làm bệnh vắc xin lan toàn thân. Nên dùng vắc xin chết.

Dùng đồng thời vincristine và itraconazol (chất ức chế chuyển hóa thuốc) làm cho tác dụng có hại trên thần kinh của vincristine xảy ra sớm hơn và nặng hơn.

Vincristine làm tăng sự thâm nhập của methotrexat vào các tế bào ác tính và nguyên tắc này đã được áp dụng để điều trị methotrexat liều cao.

Allopurinol có thể làm tăng tỉ lệ suy tủy xương do thuốc độc với tế bào gây ra.

Vincristine làm tăng tác dụng của thuốc chống đông. 

Acid glutamic ức chế tác dụng của vincristine.

Dùng vincristine có thể ức chế cơ chế bảo vệ bình thường, vì vậy nếu dùng phối hợp với vắc xin virus sống sẽ làm tăng phát triển virus trong vắc xin, tăng tác dụng có hại, đồng thời làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vắc xin. 

Tương tác với thực phẩm

Thận trọng với các sản phẩm từ bưởi chùm, có thể làm tăng nồng độ vincristine trong huyết thanh.

Hãy thận trọng với những sản phẩm có chứa thảo mộc St. John's Wort, có thể làm giảm nồng độ vincristine trong huyết thanh.

Tương kỵ thuốc

Không bao giờ được pha lẫn vincristine với dung dịch nào khác ngoài dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dung dịch tiêm glucose 5% và không được pha loãng với các dung dịch làm tăng hoặc giảm pH ra ngoài khoảng 3,5 - 5,5.

Cần kiểm tra bằng mắt về các vật lạ và sự biến màu trước khi dùng thuốc tiêm bất kỳ lúc nào mà dung dịch và bình chứa cho phép.

Không dùng thuốc Vincristine cho các trường hợp sau:

• Người bệnh quá mẫn cảm với alcaloid Dừa cạn hoặc tá dược. 
• Người bệnh có hội chứng Charcot-Marie-Tooth thể hủy myelin. 
• Người bệnh chiếu xạ tia X vùng tĩnh mạch cửa và gan.
• Bệnh lý thần kinh ngoại biên nghiêm trọng. 
• Vắc xin chống lại sốt vàng.
• Người mang thai và cho con bú.

Liều dùng Vincristine

Người lớn

Vincristine là thuốc có độc tính cao và chỉ số điều trị thấp. Thuốc phải do thầy thuốc có kinh nghiệm dùng thuốc độc với tế bào chỉ định và theo dõi và chỉ được tiêm bởi người có kinh nghiệm tiêm các thuốc loại này. Chỉ nên dùng vincristine khi thấy lợi ích do thuốc hơn hẳn rủi ro có thể xảy ra.

Liều ban đầu khuyên dùng là 0,4 - 1,4 mg/m2 tiêm tĩnh mạch (tối đa là 2 mg/m2), mỗi tuần tiêm 1 lần. Hoặc cứ mỗi 4 tuần truyền tĩnh mạch 0,4 - 0,5 mg/ngày trong 4 ngày. Hoặc cứ mỗi 4 tuần truyền 0,25 - 0,5 mg/m2/ngày trong 5 ngày.

Giảm 50% liều dùng ở người bệnh có nồng độ bilirubin huyết thanh trên 3 mg/100 ml.

Trẻ em

Trẻ nặng ≤ 10 kg hoặc diện tích cơ thể < 1 m2: Liều ban đầu là 0,05 mg/kg, tuần 1 lần; sau đó điều chỉnh liều.

Trẻ nặng > 10 kg hay diện tích cơ thể ≥ 1 m2: 1 - 2 mg/m2; tuần một lần, dùng trong 3 - 6 tuần. Liều tối đa 1 lần là 2 mg. 

Bị u nguyên bào thần kinh: Truyền tĩnh mạch liên tục cùng với doxorubicin 1 mg/m2/ngày trong 72 giờ.

Đối tượng khác

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân bị suy gan:

• Bilirubin huyết thanh 1,5 - 3 mg/100 ml hoặc AST 60 - 180 đơn vị: Dùng 50% liều.
• Bilirubin huyết thanh 3 - 5 mg/100 ml: Dùng 25% liều.
• Bilirubin huyết thanh > 5 mg/100 ml hoặc AST > 180 đơn vị: Không dùng thuốc.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.

Cách dùng

Hòa loãng bột vincristine trước khi tiêm trong natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% tới nồng độ từ 0,01 mg/ml đến 1 mg/ml. Không thêm các dịch khác vào lọ thuốc. Rút dung dịch vincristine vào bơm tiêm chính xác khô để đo liều lượng cẩn thận. Trước khi tiêm phải kiểm tra bằng mắt xem dung dịch thuốc có bị biến màu hoặc có cặn, tủa không.

Vincristine chỉ được tiêm tĩnh mạch. Không được tiêm bắp hoặc dưới da. Nếu tiêm trong màng cứng sẽ gây tử vong.

Dung dịch có thể tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch hoặc vào dây dẫn của bộ truyền tĩnh mạch đang truyền. Thời gian tiêm ít nhất là 1 phút.

Việc điều trị bằng vincristine cần được tiến hành dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc có kinh nghiệm lâu năm dùng hóa trị liệu chống ung thư. Cần phải có sẵn các phương tiện thích hợp để xử lý tai biến nếu xảy ra.

Khi thao tác với vincristine cần phải mặc áo choàng, đeo khẩu trang, đi găng và đeo kính bảo vệ mắt.

Vấn đề cực kỳ quan trọng là kim phải luôn đúng vào trong lòng tĩnh mạch trước khi tiêm thuốc. Nếu thuốc thâm nhập vào mô xung quanh sẽ gây kích ứng. Khi đó cần ngừng tiêm ngay, chỗ thuốc còn lại phải tiêm vào tĩnh mạch khác.

Dùng hyaluronidase và chườm nóng ở vùng thuốc ra ngoài mạch sẽ làm vincristine khuếch tán dễ hơn, làm giảm khó chịu và nguy cơ viêm tế bào. Tránh thuốc nhiễm vào mắt, vì vincristine là chất kích thích mạnh có thể gây loét giác mạc. Nếu bị thuốc vào mắt, phải rửa mắt với nhiều nước.

Nếu không may dung dịch thuốc tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, cần rửa kỹ ngay vùng tiếp xúc bằng xà phòng và nước. Phụ nữ mang thai không được thao tác với vincristine.

Phải dùng bơm tiêm có pit-tông vừa khít, ruột kim tiêm rộng để tránh tạo thành các bọt khí khi pha thuốc. Bọt khí cũng giảm nếu dùng thêm một kim thông khí khi pha thuốc.

Các vật liệu dùng để pha vincristine và các thứ khác có dính thuốc phải cho vào túi nilông dày rồi đốt.

Thuốc chỉ được dùng 1 lần. Phần thừa không dùng, phải vứt bỏ.

Thường gặp 

Rụng tóc, tăng hoặc hạ huyết áp thế đứng, tăng hoặc giảm huyết áp, ức chế TKTW, lú lẫn, dị cảm, liệt dây thần kinh sọ, sốt, nhức đầu, mất ngủ, vận động khó khăn, co giật, hôn mê (trẻ em), nổi mẩn, khó thở, suy hô hấp cấp.

Tăng acid uric máu.

Đau bụng, chán ăn, chướng bụng, táo bón, liệt ruột (do độc tính thần kinh của thuốc), tiêu chảy, có vị kim loại, buồn nôn, loét miệng, nôn, sút cân.

Đờ bàng quang (do độc tính thần kinh), khó tiểu tiện, tiểu khó, tiểu nhiều, ứ nước tiểu.

Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tủy bị ức chế (xuất hiện: 7 ngày, nặng nhất: 10 ngày; phục hồi: 21 ngày).

Viêm tĩnh mạch, kích ứng mô và hoại tử mô nếu thuốc bị thoát.

Chuột rút, đau hàm, đau chi dưới, đau cơ, mỏi cơ, tê, mất phản xạ gân sâu.

Thoái hóa dây thị, sợ ánh sáng.

Ít gặp 

Hội chứng rối loạn bài tiết hormon chống bài niệu (ADH), viêm miệng.

Lưu ý chung

Người bệnh có bệnh thiếu máu cơ tim.

Người bệnh vốn có bệnh thần kinh, thần kinh - cơ hoặc đang dùng thuốc có tác dụng độc lên thần kinh. Phải theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh liều.

Người bệnh có suy giảm chức năng gan: Nồng độ thuốc tăng và nửa đời kéo dài, tác dụng phụ nặng hơn. Cần điều chỉnh liều ở những người bệnh này.

Người bệnh có bệnh hô hấp mạn tính có nguy cơ cao bị tác dụng phụ lên hô hấp.

Chỉ dùng thuốc theo đường tĩnh mạch.

Phải xét nghiệm công thức máu trước mỗi lần dùng thuốc. Nếu có giảm bạch cầu hoặc bị nhiễm khuẩn thì phải cân nhắc việc tiếp tục dùng thuốc. Đặc biệt phải theo dõi chặt chẽ người bệnh có dấu hiệu bị ức chế tủy do trị liệu trước đấy hoặc do chính bệnh gây ra vì tăng nguy cơ bị giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.

Vincristine có thể gây bệnh thận do acid uric là do làm khối u lympho cấp bị phân hủy. Cần kiềm hóa nước tiểu, kiểm tra acid uric máu và dùng thuốc ức chế tổng hợp uric.

Nên dùng thuốc chống táo bón cho người bệnh.

Thận trọng khi dùng đồng thời với mitomycin vì nguy cơ co thắt phế quản cấp hoặc suy hô hấp cấp. Các phản ứng này có thể phát triển nhanh trong khi tiêm hoặc sau đó vài giờ, hoặc thậm chí có thể xảy ra chậm 2 tuần sau liều mitomycin cuối cùng. Các triệu chứng thường hồi phục nhưng một số trường hợp có thể không hồi phục. 

Dùng đồng thời với vắc xin sốt vàng có thể làm bệnh do vắc xin lan toàn thân và gây tử vong. 

Bệnh nhân bị mắc bệnh Charcot-Marie-Tooth.

Cần điều chỉnh liều ở người bệnh có suy giảm chức năng gan, bị vàng da tắc mật.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Vincristine có thể gây tổn hại cho thai. Đối với phụ nữ còn khả năng sinh đẻ, cần dùng các biện pháp tránh thai thích hợp. Nếu người bệnh có thai trong thời gian dùng thuốc, cần cảnh báo với họ là thuốc gây tổn hại nặng cho thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Còn chưa có thông báo về nồng độ vincristine trong sữa mẹ. Để thận trọng, phụ nữ  dùng vincristine không được cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Người bệnh đang dùng vincristine cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy do tác dụng phụ của thuốc lên hệ thần kinh.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Tác dụng có hại do dùng vincristine tỉ lệ với liều dùng; trong trường hợp quá liều (từ 3 mg/m2 trở lên), các tác dụng phụ biểu hiện nặng rõ ràng.

Cách xử lý khi quá liều

Phòng ngừa tác hại do hội chứng bài tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (như hạn chế dùng dịch và dùng một thuốc lợi niệu có tác dụng trên quai Henle và trên ống lượn xa).

Phòng ngừa co giật bằng phenobarbital với liều chống co giật. Phòng ngừa và điều trị liệt ruột.

Theo dõi hàng ngày về tim mạch.

Hàng ngày xác định công thức máu. Truyền máu nếu cần.

Quên liều và xử trí

Thuốc này được thực hiện bởi nhân viên y tế nên không có hoặc ít có khả năng quên liều.