Mitomycin: Kháng sinh chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Mitomycin

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, nhóm kháng sinh độc tế bào.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm: Lọ 5 mg, 10 mg, 20 mg và 40 mg bột tinh thể màu xanh tím.

Mitomycin được chỉ định phối hợp với một số thuốc khác để điều trị ung thư biểu mô tuyến dạ dày hoặc tụy không đáp ứng với phẫu thuật và/hoặc xạ trị.

Mitomycin cũng được dùng để điều trị ung thư biểu mô hậu môn hoặc thực quản, ung thư biểu mô tuyến đại tràng hoặc vú, một số ung thư ở đầu và cổ, mắt, ung thư biểu mô túi mật muộn, ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tế bào lát cổ tử cung, và ung thư tuyến tiền liệt.

Mitomycin được chỉ định để điều trị tại chỗ ung thư Carcinom bàng quang bề mặt (ung thư biểu mô bàng quang).

Mitomycin là kháng sinh chống ung thư do nấm Streptomyces caespitosus tạo ra. Thuốc có tác dụng trên các vi khuẩn Gram dương và một số loại virus, nhưng do tác dụng độc tế bào, Mitomycin không được dùng làm thuốc kháng khuẩn. Mitomycin có tác dụng không đặc hiệu đối với các pha của chu kỳ phân chia tế bào, tuy thuốc tác dụng mạnh nhất ở pha G và S.

Cơ chế tác dụng chống ung thư của Mitomycin cũng tương tự cơ chế của thuốc alkyl hoá.

Hấp thu

Sau khi tiêm tĩnh mạch 30, 20, 10 hoặc 2mg Mitomycin, nồng độ tối đa trung bình của Mitomycin trong máu lần lượt là 2,4; 1,7; 0,52 và 0,27 microgam/ml. Nồng độ Mitomycin trong máu giảm nhanh.

Phân bố

Nồng độ Mitomycin giảm nhanh là do thuốc phân bố vào mô, nhưng không qua được hàng rào máu – não. Thuốc tập trung nhiều nhất vào các mô ung thư. Thể tích phân bố là 22 lít/m², nồng độ cao được tìm thấy ở thận, lưỡi, cơ bắp, tim và các mô phổi. Mitomycin không phân bố vào hệ TKTW. Khi đưa thuốc vào trong bàng quang, thuốc ngấm ít vào máu.

Chuyển hóa

Mitomycin bị mất hoạt tính nhanh ở microsom gan, thận, lách, não và tim. Có một mối tương quan có ích: Đối với loại ung thư mà Mitomycin không có tác dụng thì thuốc mất hoạt tính nhanh; còn nếu Mitomycin có tác dụng thì thuốc mất hoạt tính chậm.

Thải trừ

Mitomycin được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không còn hoạt tính. Chỉ dưới 10% liều tiêm tĩnh mạch được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Một lượng rất nhỏ Mitomycin cũng được thải trừ qua mật. Thời gian bán thải của Mitomycin là 23 - 78 phút.

Tương tác với các thuốc khác

Với các thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương hoặc phối hợp với xạ trị, rất dễ xảy ra suy tuỷ, làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Cần điều chỉnh giảm liều Mitomycin.

Với Doxorubicin dễ làm tăng độc tim. Khi phối hợp, tổng liều Doxorubicin không được quá 450 mg/m².

Với Alcaloid dừa cạn (Vincristin, Vinblastin): Có thể xảy ra co thắt phế quản cấp, có khi rất nặng, đe dọa tính mạng.

Khi phối hợp Mitomycin với chủng vắc xin virus chết, đáp ứng kháng thể của người bệnh giảm, là do Mitomycin ức chế cơ chế bảo vệ bình thường của cơ thể.

Khi phối hợp với vắc xin virus sống, Mitomycin làm tăng khả năng phát triển của virus vắc xin, gây ra nhiều tác dụng không mong muốn và làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vắc xin. Với vắc xin chống sốt vàng: Nguy cơ gây ra bệnh do tiêm vắc xin, có thể dẫn đến tử vong.

Tương kỵ thuốc

Thuốc Mitomycin tương kỵ với dung dịch pH quá acid (pH < 5,6) hoặc quá kiềm (pH > 10), với các chất oxy hóa hoặc chất khử, làm biến màu dung dịch từ tím sang hồng và có thể có kết tủa.

Không được phối hợp với các thuốc sau đây trước khi tiêm hoặc truyền: Dung dịch glucose 20%; dung dịch glucose có kali clorid hoặc calci clorid, các vitamin B1, B6, B12, C, K, Glutathion, Cystein, Cystin, Ampicilin, Cephalothin, Gentamicin, Cephaloridin, các Tetracyclin, Deslanosid, Adriamycin, L-asparaginase, Cyclophosphamid, Bleomycin, Vinorelbin, Filgrastim.

Thuốc Mitomycin chống chỉ định trong các trường hợp sau:

Người bệnh có tiểu cầu dưới 100.000/mm3, bạch cầu dưới 4000/ mm3, nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,7 mg/100 ml.

Người bệnh có thời gian prothrombin và thời gian chảy máu kéo dài, có rối loạn đông máu, xuất huyết do mọi nguyên nhân.

Nhiễm khuẩn cấp nặng.

Chủng vắc xin phòng sốt vàng. Suy thận. Người mang thai.

Mẫn cảm với thành phần thuốc.

Cách dùng: Để tiêm tĩnh mạch, thường pha nồng độ 0,5 mg/ml. Thuốc bột Mitomycin trong lọ 5, 10, 20 hoặc 40 mg được pha bằng cách thêm một thể tích nước cất tiêm tương ứng 10, 20, 40 hoặc 80 ml. Lắc cho tan hết, được dung dịch trong suốt, màu xanh tím. Nếu dung dịch có vẩn đục hoặc biến màu thành màu hồng, phải vứt bỏ.

Để đưa thuốc vào bàng quang, pha dung dịch 1 mg/ml.

Người lớn

Liều Mitomycin phải dựa vào đáp ứng lâm sàng, các thông số huyết học và sự dung nạp thuốc của người bệnh, và tiền sử người bệnh có dùng thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương hay không. Liều phải điều chỉnh để được đáp ứng điều trị tốt nhất, nhưng tai biến ít nhất.

Nếu các thông số huyết học đã phục hồi hoàn toàn, sau khi dùng các hóa trị liệu ung thư trước đây, thường dùng liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch duy nhất một lần là 10 - 20 mg/m2. Liều lớn hơn 20 mg/m2 làm tăng độc tính và cũng không có hiệu quả tốt hơn. Cứ sau khoảng 6 - 8 tuần, có thể dùng thuốc lặp lại.

Chế độ liều thường dùng khác: 4 - 10 mg (60 - 150 microgam/kg), 1 - 6 tuần một lần.

Thời gian ngừng thuốc phải phụ thuộc vào sự hồi phục số lượng tiểu cầu và bạch cầu. Có khoảng 25% người bệnh sau 8 tuần, tiểu cầu và bạch cầu vẫn chưa phục hồi. Liều phải giảm hơn khi dùng phối hợp với các thuốc chống ung thư khác.

Nếu sau 2 lần dùng Mitomycin mà bệnh vẫn không đáp ứng với thuốc, thì không nên dùng nữa. Tổng liều Mitomycin không được quá 80 mg/m2.

Ung thư bàng quang: Thường đưa thuốc nhỏ giọt vào trong bàng quang, dùng dung dịch 1 mg/ml. Để điều trị ung thư bề mặt bàng quang, có thể dùng tuần 1 lần 40 mg, trong 8 tuần; hoặc tuần 3 lần, mỗi lần 20 mg, trong 7 tuần; hoặc 10 - 40 mg bơm nhỏ giọt vào bàng quang trong 3 giờ (cứ 15 - 30 phút di chuyển bệnh nhân một lần), 1 hoặc 3 lần mỗi tuần, tổng cộng tất cả 20 liều. Nên lưu giữ dung dịch thuốc trong bàng quang ít nhất 1 giờ.

Để dự phòng tái phát, sau khi cắt bỏ u qua nội soi niệu đạo - bàng quang, cho nhỏ giọt vào bàng quang 40 mg thuốc trong 40 ml nước cất, cách 2 tuần 1 lần trong 6 tháng, sau đó, mỗi tháng một lần. Thời gian điều trị không thể xác định chung được, mà phụ thuộc vào diễn biến của từng trường hợp. Trung bình là 18 tháng.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Mitomycin ở trẻ em từ 0 đến 17 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: Không được sử dụng

Bệnh nhân suy gan: Không được khuyến cáo do thiếu dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn ở nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân lớn tuổi: Không đủ dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng liên quan đến việc sử dụng Mitomycin ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi.

Thường gặp

Suy tim sung huyết (3 - 15%, liều > 30 mg/m²), suy tủy xương, gây ra giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu, sốt (14%), người khó chịu, dị cảm, suy nhược, mệt mỏi, giảm cân, kể cả ở người đáp ứng với thuốc, buồn nôn và nôn (14%) xảy ra sau khi tiêm thuốc được 1 - 2 giờ.

Loét miệng, rụng tóc, tróc da, ngứa, biến màu móng tay. Đau và cứng ở chỗ tiêm, ban da và loét ở chỗ tiêm và cả xa chỗ tiêm. Nếu thuốc thoát ra ngoài mạch sẽ bị viêm tế bào, hoại tử mô, tróc vảy; có thể có cảm giác đau nhói và nóng bừng.

Tăng urê huyết; tăng creatinin huyết; tỷ lệ tai biến cao hơn, nếu tổng liều dùng trên 50 mg/m²; suy thận do tiêu huyết và urê huyết cao, ho (7%), ho ra máu, khó thở; viêm phổi kẽ.

Ít gặp

Viêm tĩnh mạch huyết khối, vô tinh trùng, vô kinh, dẫn đến vô sinh.

Hiếm gặp

Hội chứng urê huyết - tiêu huyết (biểu hiện bằng thiếu máu tiêu huyết ở mao mạch, giảm tiểu cầu, suy thận, tăng huyết áp có thể nặng và tử vong, phù phổi), loét bàng quang, vôi hóa niêm mạc bàng quang sau khi điều trị bằng bơm thuốc vào bàng quang.

Lưu ý chung

Mitomycin được tiêm vào tĩnh mạch chậm qua một cathete. Nhưng thông thường, nên tiêm thuốc vào dây dẫn của bộ truyền tĩnh mạch đang truyền dịch để tránh thuốc ra ngoài mạch. Phải đảm bảo tiêm thuốc vào trong mạch, nếu thuốc ra ngoài mạch, sẽ bị viêm tổ chức dưới da sâu, loét, hoại tử và tróc vảy.

Mitomycin có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, cần phải có thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.

Vì giảm tiểu cầu và/hoặc giảm bạch cầu có thể 8 tuần mới xảy ra sau khi bắt đầu điều trị Mitomycin, nên phải làm huyết đồ, thời gian prothrombin, thời gian chảy máu nhiều lần trong suốt quá trình điều trị, và ít nhất 7 tuần sau khi ngừng thuốc. Phải ngừng thuốc, nếu thấy bạch cầu dưới 4000/mm³ hoặc tiểu cầu dưới 100.000/mm³ và chỉ dùng thuốc trở lại khi huyết học phục hồi.

Phải theo dõi chức năng thận và hô hấp (ho, khó thở, ho ra máu, X-quang phổi). Nếu thấy có hiện tượng nhiễm độc phổi, phải ngừng thuốc.

Phải điều trị ở bệnh viện, thường xuyên xác định chức năng tạo máu, chức năng thận, phổi.

Thuốc làm giảm tiểu cầu, gây ra xuất huyết; vì vậy, tránh những tác động gây ra chảy máu chân răng, tránh dùng các vật sắc nhọn gây chảy máu, tránh các vận động có thể gây ra bầm tím.

Nên kiểm tra chức năng thận trước và sau mỗi đợt điều trị.

Nên thận trọng ở bệnh nhân thở oxy dùng Mitomycin, do hội chứng suy hô hấp đã được báo cáo ở 1 số bệnh nhân đang thở oxy dùng Mitomycin kết hợp với các hóa trị liệu khác.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không dùng thuốc trong thời kỳ mang thai. Chỉ dùng khi không còn biện pháp nào khác để cứu người bệnh và phải biết rõ là thai sẽ bị tổn hại. Do vậy, phụ nữ thông báo cho bác sĩ lâm sàng nếu họ đang hoặc dự định có thai hoặc dự định cho con bú.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Còn chưa biết Mitomycin có bài tiết vào được sữa mẹ không, nhưng do thuốc có thể gây nhiều tai biến nặng, nên nếu mẹ sử dụng thuốc thì không được cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Các sản phẩm thuốc này có thể gây buồn nôn và nôn và do đó làm giảm khả năng lái xe cơ giới hoặc vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Thuốc Mitomycin được sử dụng bởi nhân viên y tế, bệnh nhân cần tham vấn nhân viên y tế nếu nghi ngờ thiếu liều.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Tai biến quan trọng nhất ảnh hưởng đến tính mạng là suy tủy (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu) dẫn đến xuất huyết và nhiễm khuẩn.