Chlorpropamide: Thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Chlorpropamide (clorpropamid)

Loại thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 100 mg, 250 mg, 500 mg

Chlorpropamide dùng điều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (type 2) mà không kiểm soát được đường huyết đầy đủ bằng chế độ ăn.

Là thuốc điều trị đái tháo đường thuộc nhóm sulfonylure thế hệ thứ nhất. Chlorpropamide gây hạ đường huyết chủ yếu do kích thích tế bào beta tuyến tụy tiết insulin nội sinh. Giống như các sulfonylure khác, chlorpropamide chỉ có tác dụng khi tế bào beta còn một phần hoạt động. Dùng dài ngày, các sulfonylure còn có một số tác dụng khác ngoài tụy góp phần làm giảm đường huyết, như tăng nhạy cảm glucose ở mô ngoại biên, ức chế tân tạo glucose ở gan, có thể cả tăng tính nhạy cảm và tăng số lượng thụ thể insulin ở ngoại vi. 

Hấp thu

Chlorpropamide được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa.

Nồng độ đỉnh trong huyết tường đạt được khoảng 2 – 4 giờ sau khi uống.Tác dụng hạ đường huyết của chlorpropamide xuất hiện trong vòng 1 giờ, đạt cao nhất sau 3 - 6 giờ và còn tồn tại trong vòng 24 giờ sau (thời gian tác dụng dài nhất trong các thuốc trị đái tháo đường nhóm sulfonylure). 

Phân bố

Sulfonylure được phân bố vào dịch ngoại bào, chlorpropamide có thể đi qua nhau thai và sữa mẹ. Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Chlorpropamide được chuyển hóa ở gan, chủ yếu bởi CYP2C9. Các chất chuyển hóa là hydroxychlorpropamide và chlorobenzene-sulfonylurea.

Thải trừ

Chlorpropamide thải trừ qua nước tiểu (80 - 90 %) chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa. Tốc độ thải trừ qua nước tiểu của chlorpropamide phụ thuộc vào pH nước tiểu. Tốc độ thải trừ chlorpropamide tăng lên trong trường hợp nước tiểu bị nhiễm kiềm và giảm khi nước tiểu bị acid hóa. Thời gian bán thải là 36 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Glucocorticoid, amphetamin, barbiturat, salbutamol, terbutalin, hydantoin, baclofen, bumetanid, thuốc chẹn calci, acetazolamid, clorthalidon, thuốc uống tránh thai, ACTH, dextrothyroxin, adrenalin, acid ethacrynic, furosemid, thuốc lợi tiểu thiazid, hormon tuyến giáp khi phối hợp với chlorpropamide có thể làm tăng nồng độ glucose trong máu, cần phải điều chỉnh liều lượng của một hoặc cả hai thuốc. 

Alopurinol: Tăng nguy cơ hạ đường huyết do ức chế tiết chlorpropamide ở ống thận. 

Steroid tăng dưỡng, androgen: Tăng nguy cơ hạ đường huyết, có thể phải điều chỉnh liều thuốc đái tháo đường. 

Thuốc chống đông máu, dẫn xuất coumarin và indandion: Khởi đầu có thể làm tăng nồng độ của cả thuốc chống đông máu và sulfonylurea trong huyết tương; nếu tiếp tục điều trị có thể xảy ra giảm nồng độ thuốc chống đông máu trong huyết tương và tăng chuyển hóa của sulfonylurea ở gan. 

Các thuốc chống viêm không steroid, cloramphenicol, clofibrat, các chất ức chế monoaminoxydase, probenecid, salicylat, sulfonamid làm tăng nguy cơ hạ đường huyết do cạnh tranh đẩy sulfonylurea ra khỏi liên kết với protein huyết tương. 

Các thuốc chẹn beta có thể làm che lấp một số triệu chứng của hạ đường huyết (đánh trống ngực, nhịp tim nhanh), cần tăng cường theo dõi người bệnh. 

Ketoconazole, miconazole, fluconazole: Làm giảm chuyển hóa của sulfonylurea, dẫn đến hạ đường huyết nặng. 

Rifampicin: Làm tăng chuyển hóa của sulfonylurea.

Tương tác với thực phẩm

Rượu: Phản ứng giống disulfiram (co cứng cơ bụng, buồn nôn, nôn, nhức đầu, đỏ bừng, hạ đường huyết) có thể xảy ra với mọi sulfonylure nhưng hay gặp nhất là chlorpropamide. 

Tiền sử quá mẫn nghiêm trọng với chlorpropamide và sulfamid.

Đái tháo đường phụ thuộc insulin (type 1). 

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường, có hoặc không kèm hôn mê.

Phẫu thuật lớn, nhiễm khuẩn nặng hoặc chấn thương nặng. 

Suy thận, suy gan hoặc suy tuyến giáp nặng. 

Thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.

Liều dùng Chlorpropamide

Người lớn

Thay đổi theo từng người tùy mức độ nặng nhẹ của bệnh. 

Khởi đầu thường dùng 250 mg/ngày, sau đó cứ 3 - 5 ngày lại tăng hoặc giảm thêm 50 - 125 mg cho tới khi kiểm soát đái tháo đường có kết quả. Liều duy trì thường là 100 - 250 mg/ngày.

Người bệnh nặng có thể phải dùng liều 500 mg/ngày. Không khuyến cáo dùng liều duy trì vượt quá 750 mg/ngày. 

Đối tượng khác 

Người cao tuổi:

Dễ nhạy cảm với tác dụng hạ đường huyết của chlorpropamide do vậy liều khởi đầu nên từ 100 - 125 mg, ngày 1 lần, sau đó cứ 3 - 5 ngày tăng thêm hoặc giảm 50 - 125 mg cho tới khi đạt kết quả. Liều duy trì thường là 100 - 250 mg/ngày.

Người suy thận:

Với bệnh nhân có ClCr < 50 ml/phút nên tránh sử dụng, ClCr > 50ml/ phút sử dụng thận trọng để tránh nguy cơ hạ đường huyết.

Người suy gan:

Giảm liều là cần thiết do thuốc chuyển hóa mạnh ở gan.

Cách dùng

Thường uống chlorpropamide mỗi 1 lần/ngày một lần vào bữa ăn sáng. Nếu kém dung nạp có thể chia làm 2 lần trước bữa ăn sáng và tối. Trong khi dùng thuốc, vẫn phải duy trì chế độ ăn kiêng của người bệnh đái tháo đường. 

Hầu hết các tác dụng không mong muốn của chlorpropamide là phụ thuộc liều, sẽ mất dần hoặc về bình thường sau khi giảm liều hoặc ngừng thuốc. 

Thường gặp 

Buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, chán ăn, thèm ăn. Chóng mặt, nhức đầu. Ngứa, mày đay, phát ban dát sần. Hạ đường huyết. Tăng cân.

Ít gặp 

Viêm trực – kết tràng

Hiếm gặp

Vàng da ứ mật, hội chứng tiết hormong kháng bài niệu (ADH) không thích hợp.

Không xác định tần suất (nếu có)

Hạ huyết áp quá mức. Giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết, thiếu máu bất sản, tăng bạch cầu ái toan, giảm toàn thể huyết cầu.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin gan và phản ứng giống như disulfiram, nhạy cảm với ánh sáng

Suy gan, chán ăn.

Tăng cân, cơ chế có thể do sự gia tăng bài tiết insulin (tăng thèm ăn), kích thích thủy phân lipid trong mô mỡ, hoặc tăng nồng độ leptin trong máu. 

Phù nề kèm giảm natri huyết, có thể do tăng hoạt tính của hormon chống lợi niệu

Lưu ý chung

Hạ đường huyết:

Khi dùng các sulfonylurea có thể xảy ra hạ glucose huyết nghiêm trọng, có thể dẫn đến hôn mê và nhập viện. Thận trọng đối với người bị bệnh thận hoặc gan, vì cả hai bệnh này làm tăng nguy cơ hạ glucose huyết. 

Người cao tuổi, ốm yếu, thiếu dinh dưỡng, thiểu năng tuyến thượng thận hoặc tuyến yên thường rất nhạy cảm với sự giảm glucose huyết của các thuốc điều trị đái tháo đường và có thể khó nhận ra tình trạng hạ glucose huyết (đặc biệt ở người cao tuổi và ở người đang dùng các thuốc chẹn beta adrenergic). 

Do thời gian bán thải của chlorpropamide dài, nên với bệnh nhân hạ glucose huyết trong khi điều trị, phải theo dõi sát liều và cho ăn nhiều bữa ít nhất trong 3 - 5 ngày. Có thể nhập viện và tiêm tĩnh mạch glucose. 

Mất kiểm soát lượng đường trong máu:

Khi người bệnh đã ổn định theo một chế độ điều trị nào đó mà bị sốt, chấn thương, nhiễm khuẩn hoặc phẫu thuật, cần phải ngừng chlorpropamide và thay bằng insulin. Vì trong những trường hợp này, các sulfonylurea thường không đủ hiệu lực để kiểm soát đái tháo đường. Phải theo dõi định kỳ glucose huyết và glucose niệu. 

Thiếu máu tán huyết:

Điều trị bệnh nhân thiếu hụt glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD) bằng các thuốc sulfonylurea có thể dẫn đến thiếu máu tán huyết.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin gan

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử rối loạn chuyển hóa porphyrin gan vì thuốc có thể làm trầm trọng thêm tình trạng này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không được dùng chlorpropamide cho người mang thai. Chlorpropamide gây dị dạng và chậm phát triển thai nhi (insulin được lựa chọn trong điều trị đái tháo đường khi mang thai).

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chlorpropamide bài tiết vào sữa. Không khuyến cáo dùng thuốc này với phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chlorpropamide gây hạ đường huyết nên cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: Hạ glucose huyết (bồn chồn, liên tục ớn lạnh, đổ mồ hôi, lú lẫn, giảm thân nhiệt, da tái nhợt, khó khăn trong tập trung suy nghĩ, buồn ngủ, đói cồn cào, liên tục đau đầu, đau bụng, liên tục buồn nôn, tình trạng kích động, nhịp tim nhanh, cơn động kinh, run, đi không vững, mệt mỏi hoặc yếu ớt, thị giác thay đổi, liên tục nôn, hôn mê). Có thể kéo dài vài ngày vì thuốc thải trừ chậm.

Cách xử lý khi quá liều

Trường hợp nhẹ: điều trị hạ đường huyết bằng cách ăn ngay một ít đường viên glucose, nước hoa quả, hay dùng nhất là uống một cốc nước pha thêm 2 - 3 thìa cà phê đường. Điều chỉnh liều lượng thuốc điều trị đái tháo đường và / hoặc chế độ ăn. 

Trường hợp nặng: phải cấp cứu ngay. Nếu nghi ngờ hoặc chẩn đoán hôn mê do hạ glucose máu, người bệnh cần được tiêm truyền nhanh dung dịch ưu trương glucose 50%, sau đó tiếp tục truyền dung dịch glucose 10% với tốc độ có thể duy trì glucose huyết ở mức độ trên 5,6 mmol/lít (1000 mg/lít). Cần theo dõi người bệnh trong vòng 24 đến 48 giờ, vì tình trạng hạ glucose máu có thể tái phát mặc dù người bệnh có vẻ bình phục về lâm sàng. Thời kỳ này có thể kéo dài từ 3 đến 5 ngày hoặc lâu hơn.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định