Thuốc Singulair 5mg Organon dự phòng và điều trị hen phế quản mạn tính (2 vỉ x 14 viên)

Chỉ định

• SINGULAIR được chỉ định cho người bệnh lớn tuổi và trẻ em trên 6 tháng tuổi để dự phòng và điều trị hen phế quản mạn tính, bao gồm dự phòng cả các triệu chứng hen ban ngày và ban đêm, điều trị người hen nhạy cảm với aspirin, và dự phòng cơn co thắt phế quản do gắng sức.
• SINGULAIR được chỉ định để làm giảm các triệu chứng ban ngày và ban đêm của viêm mũi dị ứng (viêm mũi dị ứng theo mùa cho người lớn và trẻ em từ 2 năm tuổi trở lên, và viêm mũi dị ứng quanh năm cho người lớn và trẻ em từ 6 tháng tuổi trở lên).

Dược lực học

Đặc điểm: SINGULAIR (montelukast natri) là thuốc uống, đối kháng chọn lọc trên thụ thể (receptor) của leukotriene, ức chế đặc hiệu thụ thể cysteinyl leukotriene CysLT₁.

• Các cysteinyl leukotriene (LTC_4, LTD_4, LTE₄), là những eicosanoid có tiềm năng gây viêm mạnh, được tiết ra từ nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào hạt và bạch cầu ưa eosin. Các chất trung gian quan trọng tiền hen này được gắn vào các thụ thể cysteinyl leukotriene (CysLT₁). Các thụ thể CysLT týp 1 (CysLT₁) được tìm thấy trong đường thở của người, bao gồm các tế bào cơ trơn và đại thực bào của đường thở và trong các tế bào tiền viêm khác (bao gồm bạch cầu ưa eosin và một số tế bào gốc tủy xương).
• CysLT có liên quan với cơ chế sinh bệnh của hen và viêm mũi dị ứng. Trong bệnh hen, các tác dụng qua trung gian của leukotriene bao gồm một số tác dụng lên đường thở, như làm co thắt phế quản, tiết chất nhày, tăng tính thấm mao mạch và hủy động bạch cầu ưa eosin. Trong viêm mũi dị ứng, CysLT được tiết từ niêm mạc mũi sau khi tiếp xúc với dị nguyên trong các phản ứng ở các pha nhanh và chậm và có liên quan tới các triệu chứng viêm mũi dị ứng. CysLT trong mũi sẽ làm tăng sự cản trở đường thở và các triệu chứng tắc nghẽn ở mũi.
• Montelukast dạng uống là chất có tính chống viêm, cải thiện được các thông số về viêm trong hen. Dựa vào các thử nghiệm về hóa sinh và dược lý, montelukast chứng tỏ có ái lực cao và có độ chọn lọc với thụ thể CysLT (tác dụng này trội hơn ở các thụ thể khác cũng quan trọng về dược lý, như các thụ thể prostanoid, cholinergic hoặc β-adrenergic. Montelukast ức chế mạnh các tác dụng sinh lý của LTC₄, LTD₄, LTE₄ tại thụ thể CysLT₁ mà không hề có tác dụng chủ vận.
• Ở bệnh nhân hen, montelukast ức chế các thụ thể cysteinyl leucotriene ở đường thở chứng minh qua khả năng ức chế sự co thắt phế quản do hít LTD₄. Với các liều dưới 5mg đã phong bế được sự co thắt phế quản do LTD₄. Montelukast gây giãn phế quản trong 2 giờ sau khi uống; những tác dụng này hiệp đồng với sự giãn phế quản nhờ dùng chất chủ vận β.

Nghiên cứu lâm sàng trong hen

• Trong các nghiên cứu lâm sàng, SINGULAIR có hiệu lực ở người bệnh người lớn và trẻ em để ngăn ngừa và điều trị hen mạn tính, bao gồm ngăn ngừa sự co thắt phế quản do tập luyện.
• SINGULAIR có hiệu lực khi dùng riêng rẽ hoặc khi phối hợp với các thuốc khác trong chỉ định duy trì để điều trị hen mạn tính.
• Có thể phối hợp SINGULAIR với corticosteroid dạng hít, sẽ có tác dụng hiệp đồng để kiểm soát hen hoặc để giảm bớt liều lượng corticosteroid hít trong khi duy trì sự ổn định lâm sàng.

Người từ 15 tuổi trở lên

• Trong hai nghiên cứu mù kép, kéo dài 12 tuần, có đối chứng placebo, được thiết kế tương tự nhau, ở người bệnh từ 15 tuổi trở lên bị hen, dùng SINGULAIR uống mỗi ngày 1 lần một liều 10mg vào buổi tối, cho thấy có cải thiện rõ rệt về các thông số kiểm soát hen đo đạc qua các triệu chứng hen, hậu quả do hen, chức năng hô hấp và “nhu cầu” sử dụng chất chủ vận β.
• SINGULAIR cải thiện rõ rệt các triệu chứng ban ngày qua báo cáo của người bệnh và sự thức giấc ban đêm, so sánh với placebo. Hậu quả đặc hiệu của hen, bao gồm xuất hiện các cơn hen, cần sự trợ giúp của corticosteroid, ngừng thuốc do cơn hen nặng hơn, cơn kịch phát hen và số ngày thoát khỏi hen đều được cải thiện rõ so với placebo. Những đánh giá tổng quát của bác sĩ và người bệnh về hen, cũng như các đánh giá về chất lượng sống đặc hiệu với bệnh hen (trong mọi lĩnh vực, bao gồm hoạt động bình thường hàng ngày và các triệu chứng hen) đều tốt hơn rõ rệt so với ở nhóm chứng.
• SINGULAIR cải thiện rõ rệt thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên vào buổi sáng (FEV₁), tốc độ thở ra tối đa buổi sáng và buổi chiều (PEFR) và cũng làm giảm một cách có ý nghĩa nhu cầu thuốc chủ vận β khi so sánh với placebo.
• Hiệu quả điều trị thường đạt được sau liều đầu tiên và duy trì trong khoảng 24 giờ. Hiệu quả điều trị cũng ổn định khi dùng liên tục mỗi ngày 1 lần trong các thử nghiệm kéo dài tới 1 năm. Ngừng thuốc sau khi dùng SINGULAIR 12 tuần không gây phản ứng dội ngược làm bệnh hen nặng thêm.
• So sánh với beclomethasone dạng hít (mỗi lần 200µg, 2 lần mỗi ngày bằng dụng cụ khuếch tán), thấy SINGULAIR có đáp ứng ban đầu nhanh hơn, mặc dù qua nghiên cứu kéo dài 12 tuần, beclomethasone có tác dụng điều trị trung bình lớn hơn. Tuy nhiên, nhóm dùng SINGULAIR có tỷ lệ phần trăm cao đạt được đáp ứng lâm sàng tương đương beclomethasone dạng hít.

Trẻ em từ 6 tuổi đến 14 tuổi

Trẻ em 6 - 14 năm tuổi, dùng một viên nhai 5mg vào buổi tối làm giảm rõ rệt cơn kịch phát hen, cải thiện sự đánh giá chất lượng sống đặc hiệu do hen so sánh với placebo. SINGULAIR cũng cải thiện rõ rệt FEV₁ buổi sáng, làm giảm tổng “nhu cầu” liều trong ngày của chất chủ vận β. Hiệu quả điều trị đạt được sau liều đầu tiên và ổn định tới 6 tháng dùng liên tục, mỗi ngày một lần.

Sự tăng trưởng ở bệnh nhi mắc bệnh hen

Hai nghiên cứu lâm sàng có đối chứng cho thấy montelukast không ảnh hưởng lên khả năng phát triển cơ thể ở bệnh nhi trước khi dậy thì mắc bệnh hen. Trong một nghiên cứu trên trẻ em từ 6 tuổi đến 11 tuổi, sự phát triển cơ thể được đánh giá bằng sự phát triển chiều dài cẳng chân, nhóm dùng montelukast 5mg mỗi ngày một lần trong 3 tuần kết quả cũng tương tự như nhóm dùng giả dược, và ở nhóm dùng budesonide dạng khí dung (200µg mỗi ngày hai lần) trong 3 tuần thì thấp hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược. Trong một nghiên cứu kéo dài 56 tuần ở trẻ em từ 6 đến 8 năm tuổi, biểu đồ phát triển ở trẻ dùng montelukast 5mg mỗi ngày một lần tương tự như nhóm dùng giả dược (Giá trị LS trung bình cho montelukast và giả dược tương ứng là: 5,67 và 5,64cm/năm), và ở nhóm dùng beclomethasone khí dung (200µg, mỗi ngày hai lần) thì trị số này thấp hơn một cách có ý nghĩa (giá trị LS trung bình: 4,86cm/năm) ở bệnh nhi dùng khí dung, so với nhóm dùng giả dược [khác biệt giá trị trung bình LS (Với độ tin cậy 95%) là: -0,78 (-1,06; -0,49) cm/năm]. Cả hai montelukast và beclomethasone đều cho lợi ích lâm sàng trong điều trị các bệnh nhân hen nhẹ một cách có ý nghĩa so với nhóm dùng giả dược.

Trẻ em từ 6 tháng tới 5 năm tuổi

Trong nghiên cứu 12 tuần, đối chứng placebo ở trẻ em 2 - 5 tuổi, cho uống SINGULAIR mỗi ngày một lần 4mg, đã cải thiện vững bền các thông số kiểm soát hen, không phụ thuộc vào điều trị phối hợp với thuốc ngừa hen, so sánh với placebo. 60% người bệnh không dùng cách điều trị kiểm soát hen khác. SINGULAIR cải thiện rõ các triệu chứng ban ngày (bao gồm ho, khò khè, rối loạn về thở và hạn chế hoạt động) và các triệu chứng ban đêm khi so sánh với placebo. SINGULAIR cũng làm giảm rõ rệt “nhu cầu” thuốc chủ vận β và corticosteroid cấp cứu so với placebo. Người bệnh dùng SINGULAIR có ngày hết hen nhiều hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với người bệnh ở nhóm placebo. Hiệu lực điều trị thấy ngay sau liều đầu tiên. Thêm nữa, số lượng bạch cầu ưa eosin trong máu toàn phần cũng giảm rõ rệt.

Hiệu lực của SINGULAIR ở trẻ em từ 6 tháng tuổi tới 2 năm tuổi được ngoại suy từ kết quả ở bệnh nhi trên 2 năm tuổi bị hen và dựa vào các dữ liệu dược động học tương tự cũng như vào liệu trình, sinh lý bệnh học và tác dụng của thuốc về cơ bản tương đương khi so sánh 2 nhóm tuổi trên đây.

Với người bệnh dùng phối hợp corticosteroid dạng hít

Những nghiên cứu riêng rẽ ở người lớn cho thấy khả năng SINGULAIR dùng phối hợp với corticosteroid dạng hít có tác dụng hiệp đồng trong lâm sàng và cho phép giảm liều steroid khi dùng phối hợp. Trong nghiên cứu có đối chứng placebo, người bệnh khởi đầu dùng corticosteroid dạng hít với liều khoảng 1600µg mỗi ngày, trong giai đoạn sử dụng placebo đã giảm được tỷ lệ sử dụng steroid khoảng 37%. Hơn nữa, SINGULAIR còn giúp giảm 47% liều corticosteroid dạng hít so với 30% ở nhóm dùng placebo. Trong một nghiên cứu khác, SINGULAIR đem lại lợi ích lâm sàng cộng thêm trên các đối tượng được duy trì nhưng không kiểm soát được thích đáng với corticosteroid dạng hít (mỗi ngày dùng 400µg beclomethasone). Ngừng hoàn toàn và đột ngột beclomethasone ở người bệnh dùng phối hợp SINGULAIR với beclomethasone gây tác hại về lâm sàng ở một số trường hợp, chứng tỏ nên ngừng thuốc dần dần theo mức dung nạp hơn là ngừng đột ngột. Với người bệnh mẫn cảm với aspirin, hầu hết trong số đó là khi phối hợp corticosteroid với dạng hít và uống, SINGULAIR đã có cải thiện đáng kể về các thông số kiểm soát hen.

Với người bệnh co thắt phế quản do gắng sức

SINGULAIR mỗi ngày uống một lần 10mg sẽ ngăn ngừa được sự co thắt phế quản do gắng sức ở người từ 15 tuổi trở lên. Trong nghiên cứu 12 tuần, SINGULAIR cho thấy ức chế rõ rệt mức độ và thời gian giảm sút FEV, hơn 60 phút sau gắng sức, phần trăm giảm FEV₁ tối đa sau gắng sức và thời gian hồi phục 5% của FEV, trước khi gắng sức. Hiệu quả bảo vệ này là hằng định xuyên suốt quá trình điều trị, chứng tỏ không có tình trạng quen thuốc. Trong một nghiên cứu bắt chéo riêng biệt, thấy tác dụng bảo vệ này đạt được sau 2 ngày dùng thuốc, mỗi ngày uống một lần. Với bệnh nhi 6 - 14 tuổi, cho uống viên nhai 5mg, trong một nghiên cứu bắt chéo tương tự, cũng thấy có tác dụng bảo vệ như ở người lớn và sự bảo vệ này được duy trì suốt khoảng cách liều (24 giờ).

Tác dụng trên viêm trong hen

Trong các nghiên cứu lâm sàng, SINGULAIR được chứng minh ức chế cả sự co thắt phế quản ở pha sớm và pha muộn do dị nguyên. Vì sự thâm nhiễm tế bào viêm (bạch cầu ưa eosin) là đặc trưng quan trọng của bệnh hen, nên đã có khảo sát ảnh hưởng của SINGULAIR lên bạch cầu ưa eosin ở máu ngoại biên và ở đường thở. Trong các nghiên cứu lâm sàng ở pha IIb/III, SINGULAIR cho thấy làm giảm rõ rệt các bạch cầu ưa eosin ở máu ngoại biên, giảm 15% so với khởi điểm và so với placebo, ở bệnh nhi từ 6 đến 14 tuổi SINGULAIR làm giảm bạch cầu ưa eosin ở máu ngoại biên 13% qua 8 tuần điều trị so với nhóm placebo. SINGULAIR cũng làm giảm rõ rệt bạch cầu ưa eosin ở đường thở, trong đờm so với nhóm placebo. Trong nghiên cứu này, lượng bạch cầu ưa eosin ở máu ngoại biên giảm và tiêu chí đánh giá lâm sàng về hen cải thiện trong nhóm điều trị với SINGULAIR.

Nghiên cứu lâm sàng - Viêm mũi dị ứng

• Hiệu lực của SINGULAIR trong điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa được nghiên cứu trong các thử nghiệm tương tự ngẫu nhiên, mù kép, kéo dài 2 tuần, có đối chứng placebo, trên 4924 người bệnh (có 1751 người dùng SINGULAIR). Những người bệnh từ 15 tuổi trở lên, có tiền sử viêm mũi dị ứng theo mùa, xét nghiệm ngoài da dương tính trong ít nhất một mùa gặp dị nguyên và có những triệu chứng rõ rệt về viêm mũi dị ứng theo mùa vào lúc khởi đầu công trình nghiên cứu.
• Trong một phân tích phối hợp của 3 nghiên cứu chủ chốt, sử dụng viên nén 10mg SINGULAIR cho 1189 người bệnh (mỗi ngày 1 lần vào buổi tối) làm cải thiện rõ rệt các tiêu chí chính, chỉ số các triệu chứng ở mũi lúc ban ngày và các biểu hiện lâm sàng (như xung huyết mũi, chảy nước mũi, ngứa mũi, hắt hơi); chỉ số các triệu chứng ban đêm (như xung huyết mũi khi thức, khó ngủ, thức giấc nhiều lần ban đêm); chỉ số tổng hợp các triệu chứng (bao gồm cả hai chỉ số triệu chứng mũi ban ngày và ban đêm); và qua đánh giá tổng quát của người bệnh và bác sĩ về viêm mũi dị ứng so với placebo.
• Trong một nghiên cứu khác kéo dài 4 tuần, SINGULAIR mỗi ngày 1 lần vào buổi sáng cho thấy hiệu lực trong 2 tuần đầu mạnh hơn rõ rệt so với placebo và phù hợp với hiệu lực đạt được trong các nghiên cứu dùng liều vào buổi tối. Hơn nữa, hiệu lực qua toàn bộ 4 tuần cũng nhất quán với các kết quả của 2 tuần. Với người bệnh trên 15 tuổi bị viêm mũi dị ứng theo mùa, SINGULAIR cho thấy làm giảm trung bình 13% lượng bạch cầu ưa eosin trong máu ngoại biên so với placebo, qua các thời kỳ điều trị mù kép.
• Hiệu lực của SINGULAIR điều trị viêm mũi dị ứng quanh năm được nghiên cứu trong hai nghiên cứu có đối chứng placebo, thiết kế tương tự, chia nhóm ngẫu nhiên, mù kép kéo dài 6 tuần, trên 3235 người bệnh (trong đó 1632 người dùng SINGULAIR). Tuổi người bệnh là 15 - 82 tuổi có tiền sử viêm mũi dị ứng quanh năm, xét nghiệm da kết quả dương tính do dị nguyên quanh năm (bao gồm dị nguyên bụi nhà, lông súc vật, bào tử mốc) và có các triệu chứng nổi bật về viêm mũi dị ứng quanh năm khi khởi đầu điều trị.
• Trong một nghiên cứu, SINGULAIR 10mg sử dụng 1 lần mỗi ngày cho 1000 bệnh nhân được chứng minh cải thiện rõ rệt về tiêu chí chính, các chỉ số về triệu chứng ở mũi ban ngày (xung huyết mũi, chảy nước mũi, hắt hơi) so với placebo. SINGULAIR cũng cho thấy cải thiện viêm mũi dị ứng qua đánh giá của bệnh nhân như nêu trong tiêu chí phụ về Đánh Giá Toàn Cầu triệu chứng Viêm Mũi Dị ứng bởi Bệnh Nhân, và thang điểm đánh giá chung Chất Lượng Cuộc Sống Trong Bệnh Viêm Kết Mạc – Mũi (trung bình điểm số của 7 lĩnh vực hoạt động: giấc ngủ, các triệu chứng không-mũi/không-mắt, các vấn đề trong thực hành, các triệu chứng ở mũi, các triệu chứng ở mắt, cảm xúc) so sánh với placebo.
  Hiệu lực của SINGULAIR trong điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa ở bệnh nhi 2 - 14 tuổi và trong điều trị viêm mũi dị ứng quanh năm ở bệnh nhi 6 tháng -14 tuổi được chứng minh bằng cách ngoại suy từ hiệu lực của thuốc này ở người bệnh >15 tuổi bị viêm mũi dị ứng cùng với giả định là diễn biến bệnh, bệnh học và tác dụng của thuốc về cơ bản đều giống nhau ở các quần thể này.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, montelukast hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn. Với viên nén bao phim 10mg, nồng độ C_max đạt được 3 giờ (T_max) sau uống đối với người lớn, uống thuốc lúc bụng đói. Sinh khả dụng khi dùng thuốc đường uống là 64%. Sinh khả dụng và C_max không bị ảnh hưởng bởi bữa ăn chuẩn. Với viên nén nhai 5mg, C_max đạt 2 giờ sau khi người lớn uống lúc đói. Sinh khả dụng khi uống là 37%. Thức ăn không có ảnh hưởng lớn trong lâm sàng khi dùng thuốc dài ngày. Với viên nén nhai 4mg, nồng độ C_max đạt được 2 giờ sau uống đối với bệnh nhi 2 - 5 tuổi, uống thuốc lúc đói. Dạng cốm uống 4mg có tương đương sinh học với viên nén nhai 4mg khi dùng cho người lớn lúc đói. Việc dùng montelukast dạng cốm hạt chung với nước sốt táo hoặc trong bữa ăn chuẩn không gây ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào tới dược động học của thuốc xác định bởi diện tích dưới đường cong AUC (1225,7 so với 1223,1 ng-giờ/mL có hoặc không có kèm nước sốt táo và 1191,8 so với 1148,5 ng-giờ/mL có hoặc không có kèm bữa ăn chuẩn).
• Hiệu lực và độ an toàn đã được chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng, khi dùng viên nén nhai 4mg, viên nén nhai 5mg, viên nén bao phim 10mg, uống không tính đến thời gian bữa ăn. Độ an toàn của SINGULAIR cũng được chứng minh được trong nghiên cứu lâm sàng đối với uống dạng cốm hạt 4mg mà không tính đến thời gian bữa ăn.

Phân bố

Hơn 99% Montelukast gắn kết với protein huyết tương. Thể tích phân bố (Vd) trong trạng thái ổn định của montelukast là 8-11 lít. Nghiên cứu trên chuột cống với montelukast đánh dấu cho thấy thuốc rất ít phân bố qua hàng rào máu não. Hơn nữa, nồng độ của chất đánh dầu sau khi uống 24 giờ là tối thiểu trong mọi mô khác.

Sinh chuyển hóa

Montelukast chuyển hóa rất mạnh. Trong các nghiên cứu với liều điều trị, các nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa của montelukast không tìm thấy được trong trạng thái ổn định ở người lớn và trẻ em. Nghiên cứu in vitro, sử dụng microsome gan người, cho thấy cytochrome P450 3A4 và 2C9 làm xúc tác cho chuyển hóa của montelukast. Dựa vào các kết quả khác in vitro trên microsome gan người, thấy các nồng độ điều trị của montelukast trong huyết tương không ức chế các cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 hay 2D6.

Đào thải

Độ thanh lọc của montelukast trong huyết tương là 45mL/phút ở người lớn khỏe mạnh. Sau khi uống montelukast đánh dấu, 86% chất đánh dấu được tìm thấy trong phân của tổng cộng 5 ngày và dưới 0,2% thải qua nước tiểu. Điều này cùng với sự tính toán sinh khả dụng của montelukast dùng đường uống cho thấy montelukast và các chất chuyển hóa của thuốc được thải gần như hoàn toàn qua mật. Trong nhiều nghiên cứu, thời gian bán thải trong huyết tương của montelukast là 2,7 - 5,5 giờ ở người trẻ tuổi khỏe mạnh. Dược động học của montelukast hầu như tuyến tính khi uống tới liều 50mg. Không có sự khác biệt về dược động học khi uống thuốc vào buổi sáng hoặc tối. Khi uống 10mg montelukast một lần trong ngày, hầu như rất ít tích lũy chất mẹ montelukast trong huyết tương (xấp xỉ 14%).

Đặc điểm người bệnh

Không cần chỉnh liều đối với bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nhẹ đến trung bình.
Không có bằng chứng lâm sàng trên bệnh nhân suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9).