Thuốc Ursachol 250mg Lupin điều trị xơ gan mật nguyên phát (2 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Ursachol được chỉ định dùng trong trường hợp sau:

• Điều trị bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát.

Dược lực học

Khi dùng đường uống, axit ursodeoxycholic làm giảm tỷ lệ cholesterol với muối mật cộng với phospholipid trong mật, gây ra sự khử bão hòa của mật bão hòa cholesterol. Cơ chế hoạt động chính xác vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ.

Dược động học

Acid ursodeoxycholic bình thường chiếm một tỷ lệ nhỏ trong tổng các acid mật của cơ thể người (khoảng 5%).

Sau khi uống, phần lớn Acid ursodeoxycholic được hấp thu theo con đường khuyếch tán thụ động và quá trình hấp thu không hoàn toàn. Ngay sau khi được hấp thu, Acid ursodeoxycholic tiếp tục quá trình chuyển hóa tại gan thêm khoảng 50% nếu không mắc bệnh gan. Nếu bệnh gan càng nặng thì quá trình chuyển hoá càng giảm.

Ở gan, acid ursodeoxycholic liên hợp với glycine hoặc taurine, sau đó được bài tiết vào mật. Các chất liên hợp của acid ursodeoxycholic được hấp thu tại ruột non qua các cơ chế chủ động và thụ động. Các chất liên hợp cũng có thể phân tách ở hồi tràng nhờ các enzym ở ruột, để tạo thành các acid ursodeoxycholic tự do có thể tái hấp thu và tái liên hợp ở gan. Acid ursodeoxycholic không được hấp thu qua kết tràng, tại đó hầu hết thực hiện quá trình 7-dehydroxylate hóa để tạo thành acid lithocholic. Một số acid ursodeoxycholiec được epime hóa để tạo thành chenodiol (CDCA) qua con đường trung gian 7-oxo.

Chenodiol tiếp tục quá trình 7-dehydroxylate hóa để tạo thành acid lithocholic. Các chất chuyển hoá này ít tan và được bài tiết vào phân. Một lượng nhỏ acid lithocholic được tái hấp thu, liên hợp với glycine hoặc taurin và sulfate hóa ở 3 vị trí tại gan. Chất liên hợp được tạo thành sau khi sulfate hóa được bài tiết vào mật và sau đó thải trừ qua phân.

Acid lithocholic, khi được dùng lâu cho động vật, làm ứ mật tại gan có thể gây tử vong do suy gan ở một số loài không thể tạo thành chất liên hợp sulfate. Acid ursodeoxycholic được 7-dehydroxylate hóa chậm hơn chenodiol. Đối với cùng liều dùng số mol acid ursodeoxycholic và chenodiol, nồng độ ở trạng thái ổn định của acid lithocholic trong các acid mật thấp hơn sau khi dùng acid ursodeoxycholic so với chenodiol.

Ở người có thể sulfate hoá acid lithocholic. Mặc dù tổn thương tại gan không liên quan đến điều trị bằng acid ursodeoxycholic, nhưng giảm lượng sulfate hóa có thể gặp ở một số cá thể. Tuy nhiên, sự thiếu hụt vẫn chưa được chứng minh rõ ràng và rất hiếm, dựa vào vài nghìn bệnh nhân trong những năm nghiên cứu trên lâm sàng khi dùng Acid ursodeoxycholic.

Ở những bệnh nhân khỏe mạnh, ít nhất 70% acid ursodeoxycholic (không liên hợp) liên kết với protein huyết tương. Chưa có thông tin về acid ursodeoxycholic đã liên hợp liên kết với protein huyết tương ở những bệnh nhân khỏe mạnh hoặc ở những bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát. Vẫn chưa xác định được thể tích phân bố của acid ursodeoxycholic, nhưng một lượng nhỏ của thuốc hầu hết được phân bố ở mật và ruột non. Acid ursodeoxycholic được bài tiết chủ yếu vào phân. Khi điều trị, lượng thuốc bài tiết qua nước tiểu tăng, nhưng phần còn lại ít hơn 1% ngoại trừ ở những bệnh nhân bị bệnh gan ứ mật nặng. Khi dùng lâu dài acid ursodeoxycholic, thuốc sẽ chủ yếu thành mật và acid mật trong huyết tương. Ở liều 13-15 mg/kg/ngày dùng lâu dài, acid ursodeoxycholic tạo thành 30 - 50% mật và acid mật trong huyết tương.

Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược được tiến hành để đánh giá hiệu quả của acid ursodeoxycholic ở liều 13 - 15 mg/kg/ngày, được chia thành 4 liều ở 180 bệnh nhân bị xơ gan mật nguyên phát (PBC). Sau khi nghiên cứu một thời gian mù đôi, tất cả các bệnh nhân bước vào giai đoạn điều trị chủ động mở.

Thất bại trong điều trị được định nghĩa là tử vong, thời điểm cuối đánh giá hiệu quả chính trong suốt nghiên cứu, cần cho cấy ghép gan, tăng sinh mô qua 2 thời kỳ hoặc xơ gan, tăng giãn tĩnh mạch, cổ chướng hoặc giãn tĩnh mạch, đặc trưng bởi mệt mỏi hơn hoặc ngứa, không có khả năng dung nạp thuốc, tăng gấp đôi lượng bilirubin trong huyết thanh và ngừng điều trị tự nguyện. Sau 2 năm điều trị mù đôi, tỷ lệ thất bại điều trị giảm đáng kể trong nhóm điều trị bằng acid ursodeoxycholic (n=89) khi so với nhóm dùng giả dược (n=91). Thời gian thất bại điều trị cũng kéo dài đáng kể trong nhóm được điều trị bằng acid ursodeoxycholic không tính đến thời kỳ tăng sinh mô hoặc nồng độ bilirubin cơ bản (>1,8 mg/dl).

Dùng định nghĩa thất bại trong điều trị loại trừ trường hợp ngừng điều trị tự nguyện và nồng độ bilirubin trong huyết thanh tăng gấp đôi, thời gian thất bại điều trị kéo dài đáng kể trong nhóm được điều trị bằng acid ursodeoxycholic. Khi so sánh với nhóm dùng giả dược, điều trị bằng acid ursodeoxycholic thấy cải thiện đáng kể các chỉ số sinh hóa của gan trong huyết thanh khi so với chỉ số ban đầu bao gồm: Bilirubin toàn phần, SGOT, alkaline phosphatase và IgM.

Một nghiên cứu thứ hai được tiến hành ở Canada chọn ngẫu nhiên 222 xơ gan mật nguyên phát (PBC) bệnh nhân dùng acid ursodeoxycholic 14 mg/kg/ngày hoặc dùng giả dược, trong một nghiên cứu mù đôi trong suốt thời gian 2 năm. Trong 2 năm, sự khác biệt đáng kể theo thống kê giữa 2 nhóm điều trị, với những lợi ích của acid ursodeoxycholic, được chứng minh dưới đây: Giảm tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc nhiều hơn 50% tăng bilirubin trong huyết thanh; giảm phần trăm trung bình bilirubin, transaminase và alkaline phosphatase; giảm tỉ lệ thất bại trong điều trị và thời gian thất bại điều trị.

Định nghĩa thất bại trong điều trị bao gồm: Ngừng nghiên cứu vì bất kỳ lý do nào, nồng độ bilirubin toàn phần trong huyết thanh lớn hơn hoặc bằng 1.5 mg/dl hoặc tăng nồng độ bằng hoặc lớn hơn gấp 2 lần nồng độ cơ bản và sự phát triển cổ chướng hoặc bệnh não.