Adefovir - Thuốc điều trị viêm gan B mãn tính

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Adefovir dipivoxil (Adefovir)

Loại thuốc

Thuốc kháng virus, thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 10mg

Điều trị viêm gan B mãn tính ở người lớn và thanh thiếu niên ≥12 tuổi (sử dụng đơn trị với bệnh gan còn bù, với bệnh gan mất bù phải kết hợp với tác nhân thứ hai không có đề kháng chéo với Adefovir).

Adefovir dipivoxil là tiền chất đường uống của adefovir, một chất tương tự nucleotide phosphonate mạch hở của adenosine monophosphate, được vận chuyển tích cực vào tế bào động vật có vú, nơi nó được chuyển đổi bởi các enzym vật chủ thành adefovir diphosphate.

Adefovir diphosphat ức chế các polymerase của virus bằng cách cạnh tranh để liên kết trực tiếp với cơ chất tự nhiên (deoxyadenosine triphosphat) và sau khi kết hợp vào DNA của virus, gây ra sự kết thúc chuỗi DNA.

Adefovir diphosphat ức chế chọn lọc các polymerase DNA của HBV ở nồng độ thấp hơn 12 lần, 700 và 10 lần so với nồng độ cần thiết để ức chế các DNA polymerase α, β và γ của người, tương ứng.

Adefovir diphosphat có thời gian bán thải nội bào từ 12 đến 36 giờ trong các tế bào lympho hoạt hóa và nghỉ ngơi.

Adefovir có hoạt tính chống lại các hepadnavirus trong ống nghiệm , bao gồm tất cả các dạng phổ biến của HBV kháng lamivudine (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M / rtM204V), các đột biến liên quan đến famciclovir (rtV173L, rtP177M, rtL1207, rtP177M, rtL1807, rtP177M, rtL1807, đột biến rtL1804S, rtL1807L, rtL1807L, rtL1804S, rtL1804I, rtL1807M, rtL1807M, rtL1808 (rtT128N và rtW153Q), và trong các mô hình động vật in vivo về sự nhân lên của hepadnavirus.

Hấp thu

Sinh khả dụng khi uống của adefovir là 59%. Sau khi uống một liều duy nhất 10 mg adefovir dipivoxil, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh (C max) đạt được sau 1,75 giờ (0,58-4,0 giờ). Adefovir không bị ảnh hưởng khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo.

Phân bố

Adefovir được phân phối đến hầu hết các mô với nồng độ cao nhất xảy ra ở các mô thận, gan và ruột. Liên kết của adefovir với protein huyết thanh người là ≤ 4%, trong khoảng nồng độ của adefovir từ 0,1 đến 25 μg / ml. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch 1,0 hoặc 3,0 mg / kg / ngày

Chuyển hóa

Sau khi uống, adefovir dipivoxil được chuyển đổi nhanh chóng thành adefovir. Adefovir không ức chế bất kỳ đồng dạng CYP450 nào sau đây ở người, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Do đó khả năng tương tác qua trung gian CYP450 liên quan đến adefovir với các sản phẩm thuốc khác là thấp.

Thải trừ

Adefovir được thải trừ qua thận bằng sự kết hợp giữa lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận. Độ thanh thải thận trung bình của adefovir ở người có chức năng thận bình thường (Cl cr > 80 ml / phút) là 211 ml / phút (172-316 ml / phút).

Sau khi dùng lặp lại 10 mg adefovir dipivoxil, 45% liều dùng được phục hồi dưới dạng adefovir trong nước tiểu trong 24 giờ.

Nồng độ adefovir trong huyết tương giảm theo cấp số nhân với thời gian bán hủy thải trừ cuối trung bình là 7,22 giờ (4,72-10,70 giờ).

Sử dụng đồng thời với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh bài tiết tích cực ở ống thận có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của adefovir và / hoặc thuốc kia.

Sử dụng chung với aminoglycoside, vancomycin làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận.

Sử dụng chung với các thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus) làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận.

Ibuprofen làm tăng sinh khả dụng đường uống của adefovir, dẫn đến tăng nồng độ adefovir trong huyết tương và AUC.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc Adefovir.

Người lớn

Liều khuyến cáo của Adefovir là 10 mg một lần mỗi ngày, uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Trẻ em

Thanh thiếu niên 12–17 tuổi: 10 mg một lần mỗi ngày.

Adefovir dipivoxil không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 12 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: có độ thanh thải Creatinin ClCr <50 mL / phút: cần phải hiệu chỉnh liều.

Adefovir dipivoxil không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <30 ml / phút hoặc đang thẩm tách. Chỉ nên cân nhắc sử dụng adefovir dipivoxil ở những bệnh nhân này nếu lợi ích mang lại nhiều hơn nguy cơ có thể xảy ra.

Suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.

Các phản ứng có hại được báo cáo thường xuyên nhất ở những bệnh nhân bị bệnh gan còn bù là suy nhược, nhức đầu, đau bụng và buồn nôn; và ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù là tăng creatinin và suy nhược.

Rất thường gặp

• Tăng creatinin.
• Suy nhược.

Thường gặp

• Đau đầu.
• Tiêu chảy, nôn mửa, đau bụng, khó tiêu, buồn nôn, đầy hơi.
• Phát ban, ngứa.
• Suy thận, chức năng thận bất thường, giảm phosphate huyết.

Không xác định tần suất

• Viêm tụy.
• Nhuyễn xương (biểu hiện là đau xương không thường xuyên và góp phần gây gãy xương) và bệnh cơ, cả 2 bệnh trên có liên quan đến bệnh ống thận gần.
• Bệnh ống thận gần (bao gồm cả hội chứng Fanconi).

Lưu ý chung

• Điều trị bằng adefovir dipivoxil chưa được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền vi rút viêm gan B cho người khác, do đó vẫn nên thực hiện các biện pháp phòng ngừa thích hợp.
• Đợt cấp nặng của viêm gan siêu vi đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị viêm gan B, kể cả điều trị bằng adefovir dipivoxil. Chức năng gan nên được theo dõi định kì và theo dõi lâm sàng, thực hiện xét nghiệm trong ít nhất vài tháng ở những bệnh nhân ngừng adefovir dipivoxil. Nếu thích hợp, có thể phải tiếp tục liệu pháp phòng viêm gan B.
• Điều trị lâu dài với adefovir dipivoxil có thể làm tăng nguy cơ suy thận. Độ thanh thải creatinin được khuyến cáo tính toán ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị với adefovir dipivoxil và chức năng thận cần được theo dõi bốn tuần một lần trong năm đầu tiên sử dụng thuốc và sau đó ba tháng một lần.
• Ở những bệnh nhân có nguy cơ suy thận, nên cân nhắc theo dõi chức năng thận thường xuyên hơn.
• Thận trọng ở những bệnh nhân đang dùng các thuốc khác có thể ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc được bài tiết qua thận (ví dụ như cyclosporin và tacrolimus, aminoglycosid tiêm tĩnh mạch, amphotericin B, foscarnet, pentamidine, vancomycin,..).
• Xuất hiện nhiễm toan lactic (trong trường hợp không giảm oxy máu), đôi khi gây tử vong, thường liên quan đến gan to nặng và nhiễm mỡ gan, đã được báo cáo khi sử dụng các chất tương tự nucleoside.
• Nên ngừng điều trị bằng các chất tương tự nucleoside khi nồng độ aminotransferase tăng nhanh, gan to tiến triển hoặc nhiễm toan chuyển hóa / acid lactic không rõ nguyên nhân.
• Các triệu chứng tiêu hóa lành tính, chẳng hạn như buồn nôn, nôn mửa và đau bụng, có thể là dấu hiệu của sự phát triển nhiễm toan lactic. Các trường hợp nặng, đôi khi dẫn đến tử vong, có liên quan đến viêm tụy, suy gan / nhiễm mỡ gan, suy thận và nồng độ lactate huyết thanh cao hơn.
• Cần thận trọng khi kê đơn adefovir dipivoxil cho người cao tuổi, lưu ý tần suất giảm chức năng thận hoặc tim ở những bệnh nhân này nhiều hơn và sự gia tăng các bệnh đồng thời hoặc sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc khác ở người cao tuổi.
• Adefovir dipivoxil không nên dùng đồng thời với tenofovir disoproxil fumarate.
• Đề kháng với adefovir dipivoxil có thể dẫn đến sự phục hồi số lượng vi-rút, có thể dẫn đến đợt cấp của bệnh viêm gan B, với biểu hiện là suy giảm chức năng gan, dẫn đến gan mất bù và có thể gây tử vong.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các nghiên cứu trên động vật dùng adefovir tiêm tĩnh mạch đã cho thấy độc tính đối với sinh sản. Adefovir dipivoxil không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai. Adefovir dipivoxil chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích mang lại cao hơn so với nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Không có dữ liệu về hiệu quả của adefovir dipivoxil đối với việc lây truyền HBV từ mẹ sang trẻ sơ sinh. Do đó, các quy trình tiêu chuẩn được khuyến nghị về chủng ngừa cho trẻ sơ sinh nên được tuân thủ để ngăn ngừa nhiễm HBV ở trẻ sơ sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ mới sinh / trẻ sơ sinh. Các bà mẹ đang điều trị bằng adefovir dipivoxil được khuyến cáo không nên cho trẻ bú sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, dựa trên hồ sơ an toàn và cơ chế hoạt động, adefovir dipivoxil được cho là không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến những khả năng này.

Quên liều và xử trí

Uống thuốc càng sớm càng tốt, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Dùng 500 mg adefovir dipivoxil mỗi ngày trong 2 tuần và 250 mg mỗi ngày trong 12 tuần có liên quan đến các rối loạn tiêu hóa được liệt kê ở trên và chán ăn. Nếu xảy ra quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi để tìm bằng chứng về độc tính và áp dụng điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn khi cần thiết.

Cách xử lý khi quá liều

Adefovir có thể được loại bỏ bằng thẩm tách máu; độ thanh thải trung bình của adefovir qua thẩm tách máu là 104 ml / phút. Việc loại bỏ adefovir bằng thẩm phân phúc mạc chưa được nghiên cứu.