Atazanavir - Thuốc chống nhiễm khuẩn, kháng virus, trị HIV/AIDS

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Atazanavir

Loại thuốc

Thuốc kháng virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 300 mg.

Viên nang cứng: 150 mg, 200 mg, 300 mg.

Bột uống: 50 mg.

Phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (ritonavir, cobicistat) trong điều trị nhiễm HIV-1 ở người lớn và trẻ em.

Dự phòng phơi nhiễm HIV.

Atazanavir là một chất thuộc nhóm azapeptid, ức chế protease của HIV-1. Các hợp chất ức chế chọn lọc trong quá trình nhân bản các protein Gag-Pol của virus HIV-1 trong tế bào bị nhiễm, do đó ngăn ngừa hình thành các virion trưởng thành (đoạn có khả năng lây nhiễm) và lây nhiễm các tế bào khác. Atazanavir có tính kháng HIV-1 (bao gồm tất cả thử nghiệm clades) và tác động kháng HIV-2 trong nuôi cấy tế bào.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của atazanavir hiện không rõ. Atazanavir được hấp thu nhanh với Tmax khoảng 2,5 giờ. Dùng atazanavir cùng với thức ăn làm tăng sinh khả dụng và làm giảm biến đổi dược động học. Dùng chung atazanavir và ritonavir với một bữa ăn nhẹ hoặc một bữa ăn nhiều chất béo làm giảm hệ số biến thiên của AUC và Cmax khoảng 25% so với trạng thái bụng đói.

Phân bố

Atazanavir gắn kết khoảng 86% với protein huyết thanh ở nồng độ từ 100 đến 10.000 ng/ml. Atazanavir liên kết với cả hai glycoprotein alpha-1l-acid (AAG) và albumin với mức độ tương tự nhau (tương ứng 89% và 86%, ở nồng độ 1.000 ng/ml). 

Chuyển hóa

Atazanavir chủ yếu được chuyển hóa bởi enzym CYP3A4. Chất chuyển hóa oxy hóa này sau đó được bài tiết qua mật dưới dạng tự do hoặc glucuronid hóa. Con đường chuyển

hóa thứ yếu bao gồm sự N-dealkylation và thủy phân, hai chất chuyển hóa phụ của atazanavir trong huyết tương đã được xác nhận. 

Thải trừ

Thuốc bài tiết vào nước tiểu ở dạng không thay đổi và đạt 7% sau 2 tuần dùng liều

800 mg/ngày. Ở những bệnh nhân bị nhiễm HIV, thời gian bán hủy của atazanavir là 12 giờ sau khi uống liều 300 mg atazanavir/ngày với ritonavir 100 mg/ngày cùng với bữa ăn nhẹ.

Tương tác Atazanavir với các thuốc khác

Khả năng tác động của atazanavir đến các thuốc khác

Dùng chung atazanavir với các thuốc chủ yếu chuyển hóa bởi CYP3A hoặc UGT1A1 có thể dẫn đến tăng nồng độ huyết tương của những thuốc này.

Cần thận trọng khi dùng chung atazanavir nhưng không có ritonavir với các thuốc phụ thuộc nhiều vào CYP2C8 có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ như paclitaxel, repaglinid).

Khả năng tác động của các thuốc khác đến atazanavir

Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4: Làm giảm nồng độ huyết tương của atazanavir.

Didanosin: Làm giảm đáng kể nồng độ atazanavir. Ngược lại, atazanavir làm giảm nồng độ didanosin dạng bao tan trong ruột. 

Tenofovir có thể làm giảm AUC và Cmin của atazanavir khi dùng chung. Ngược lại, atazanavir làm tăng nồng độ tenofovir.

Efavirenz làm giảm nồng độ atazanavir khi dùng chung.

Nevirapin làm giảm đáng kể nồng độ của atazanavir.

Thuốc ức chế protease khác được dự kiến sẽ làm tăng nồng độ các chất ức chế protease khác.

Dùng đồng thời boceprevir với atazanavir/ritonavir dẫn đến giảm nồng độ ở trạng thái ổn định của atazanavir và ritonavir. 

Dùng đồng thời telaprevir và atazanavir/ritonavir dẫn đến giảm nồng độ telaprevir ở trạng thái ổn định, trong khi đó nồng độ atazanavir ở trạng thái ổn định tăng lên.

Nồng độ huyết tương atazanavir dự kiến giảm nếu dùng chung atazanavir với các thuốc kháng acid, kể cả thuốc có đệm. 

Thận trọng khi dùng chung atazanavir với các thuốc sau do có tiềm năng sinh ra các tác dụng phụ nghiêm trọng và/hoặc đe dọa tính mạng nhưng chưa được nghiên cứu: Thuốc chống loạn nhịp (amiodaron, bepridil, lidocain, quinidin), thuốc chống đông, thuốc chống trầm cảm ba vòng. 

Sử dụng đồng thời trazodon với atazanavir có hoặc không có ritonavir có thể làm tăng nồng độ huyết tương của trazodon. 

Nồng độ huyết tương của atazanavir có thể giảm khi carbamazepin được dùng chung với atazanavir mà không có ritonavir. 

Nồng độ huyết tương của atazanavir có thể giảm khi phenytoin hoặc phenobarbital được dùng chung với atazanavir mà không kèm ritonavir.

Dùng chung lamotrigin với atazanavir và ritonavir có thể làm giảm nồng độ huyết tương lamotrigin. 

Dùng chung lamotrigin với atazanavir mà không có ritonavir dự kiến sẽ làm giảm nồng độ huyết tương lamotrigin.

Voriconazol không nên dùng cho bệnh nhân đang nhận atazanavir/ritonavir, trừ khi việc đánh giá các lợi ích/nguy cơ cho bệnh nhân biện minh cho việc cần sử dụng voriconazol. 

Atazanavir không nên dùng chung với colchicin cho bệnh nhân suy thận hoặc gan.

Liều colchicin đề nghị khi dùng với atazanavir. Điều trị đợt cấp bệnh gút: 0,6 mg (1 viên) cho 1 liều, tiếp theo là 0,3 mg (nửa viên) 1 giờ sau đó. Không được lặp lại trước 3 ngày.

Dự phòng đợt cấp bệnh gút: Nếu phác đồ ban đầu là 0,6 mg hai lần/ngày, thì chế độ

liều phải được điều chỉnh đến 0,3 mg/ngày/lần. Nếu phác đồ ban đầu là 0,6 mg/lần/ngày, chế độ liều phải được điều chỉnh đến 0,3 mg/lần cách ngày.

Khuyến khích giảm liều rifabutin đến 75% (ví dụ, 150 mg mỗi ngày hoặc 3 lần mỗi tuần) khi dùng chung với atazanavir. 

Sử dụng đồng thời midazolam đường tiêm với atazanavir có thể làm tăng nồng độ huyết tương của midazolam. 

Bệnh nhân phải được cảnh báo khi sử dụng chung thuốc chẹn kênh calci với atazanavir. 

Thuốc đối kháng thụ thể endothelin (bosentan) khi dùng chung với atazanavir có thể làm giảm nồng độ của atazanavir mà không kèm ritonavir. 

Thận trọng khi dùng atazanavir với chất ức chế enzym HMG-CoA reductase (atorvastatin, atorvastatin,rosuvastatin) vì có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân..  

dùng đồng thời với famotidin liều 40 mg x 2 lần/ngày với atazanavir liều 400 mg/lần/ngày có thể làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của atazanavir.

Sử dụng cẩn thận nếu dùng chung atazanavir hoặc kết hợp atazanavir/ritonavir với thuốc tránh thai đường uống do có thể tăng đáng kể nồng độ progesteron. 

Thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, sirolimus, tacrolimus) tăng nồng độ khi dùng chung với atazanavir.

Sử dụng đồng thời salmeterol với atazanavir có thể dẫn đến tăng nguy cơ tác dụng phụ tim mạch đi kèm với salmeterol, bao gồm kéo dài QT, đánh trống ngực, nhịp tim xoang nhanh.

Sử dụng đồng thời fluticason propionat với atazanavir (không có ritonavir) có thể làm tăng nồng độ huyết tương của fluticason propionat..

Sử dụng đồng thời fluticason propionat với kết hợp atazanavir/ritonavir có thể làm tăng nồng độ huyết tương của fluticason propionat.

Dùng chung với atazanavir với clarithromycin làm tăng nồng độ clarithromycin, có thể gây ra kéo dài QTc,

Ngoài ra, nồng độ các chất chuyển hóa có hoạt tính 14-OH clarithromycin giảm đáng kể.

Dùng chung buprenorphin với atazanavir có hoặc không có ritonavir làm tăng nồng độ huyết tương của buprenorphin và norbuprenorphin.

Dung chung atazanavir với thuốc ức chế enzym PDE5 chưa được nghiên cứu nhưng có thể dẫn đến sự gia tăng các tác dụng phụ có liên quan của thuốc ức chế PDE5 bao gồm hạ huyết áp, ngất, rối loạn thị giác và cương cứng.

Nồng độ huyết tương của atazanavir giảm đáng kể khi liều atazanavir 400 mg hoặc atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/ngày /lần được dùng chung với omeprazol 40 mg/lần/ngày, có thể dẫn đến việc mắt hiệu lực điều trị và phát triển đề kháng thuốc.

Suy gan nặng.

Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Dùng chung với các loại thuốc phụ thuộc nhiều vào enzym CYP3A hoặc UGTIAI để thanh thải.

Dùng chung atazanavir với thuốc như: Thuốc đối kháng thụ thể α-adrenergic (alfuzosin), thuốc kháng lao (antimycobacterials: Rifampin), thuốc chống ung thư (irinotecan), thuốc thuộc nhóm benzodiazepin (triazolam, midazolam đường uống), dẫn chất nấm cựa gà Ergot (dihydroergotamin, methylergonovin, ergotamin, ergonovin), thuốc tăng vận động dạ dày (cisaprid), chế phẩm có dược liệu (St. John’s wort: Cây nọc sởi), chất ức chế enzym HMG-CoA Reductase (lovastatin, simvastatin), thuốc an thần (pimozid), chất ức chế enzym PDE5 (sildenafil với liều điều trị tăng huyết áp động mạch phổi), chất ức chế enzym protease (indinavir).

Liều dùng Atazanavir

Người lớn

Điều trị HIV:

Atazanavir phối hợp với ritonavir: Atazanavir 300 mg x 1 lần/ngày + ritonavir 100 mg x 1 lần/ngày.

Nếu không dung nạp ritonavir: Atazanavir 400 mg x 1 lần/ngày.

Atazanavir phối hợp với cobicistat: 1 viên atazanavir/cobicistat 300/150 mg hoặc atazanavir 300 mg x 1 lần/ngày + 150 cobicistat x 1 lần/ngày.

Dự phòng phơi nhiễm HIV:

Atazanavir phối hợp với ritonavir: Atazanavir 300 mg x 1 lần/ngày + ritonavir 100 mg x 1 lần/ngày. Dùng càng sớm càng tốt (tốt nhất trong vòng vài giờ), nếu dung nạp tốt, tiếp tục dùng trong 4 tuần.

Trẻ em 

Liều khuyến cáo của atazanavir + ritonavir * cho bệnh nhi từ 6 đến dưới 18 tuổi.

* Liều atazanavir + ritonavir được uống chung với thực phẩm.

Đối với bệnh nhi chưa qua điều trị có độ tuổi từ 13 tuổi trở lên và thể trọng < 40 kg, không thể dung nạp ritonavir: Liều khuyến cáo là 400 mg atazanavir/lần/ngày cùng với thức ăn.

Đối với bệnh nhi từ 13 tuổi trở lên và < 40 kg khi uống cùng với tenofovir, thuốc đối kháng thụ thể H2 hoặc các thuốc ức chế bơm proton, không nên dùng atazanavir mà không có ritonavir.

Liều dùng cho bệnh nhi  ≥ 3 tháng tuổi có cân nặng ≥ 5 kg (dạng bột uống).

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy gan:

Atazanavir nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy gan từ nhẹ đến trung bình.

Đối với bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child Pugh nhóm B), người chưa qua thất bại điều trị virus trước đó, nên xem xét giảm liều atazanavir còn 300 mg/lần/ngày.

Không nên sử dụng atazanavir cho bệnh nhân suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C).

Kết hợp atazanavir/ritonavir chưa được nghiên cứu ở những người suy gan và không được khuyến khích sử dụng.

Bệnh nhân suy thận:

Bệnh nhân suy thận, bao gồm những người suy thận nặng nhưng không chạy thận nhân tạo, không cần thiết phải điều chỉnh liều atazanavir.

Bệnh nhân chưa qua điều trị có bệnh thận giai đoạn cuối được chạy thận nhân tạo sẽ được nhận liều 300 mg atazanavir + 100 mg ritonavir.

Không nên dùng atazanavir cho bệnh nhân đã qua điều trị HIV với bệnh thận giai đoạn cuối đang được chạy thận nhân tạo.

Cách dùng Atazanavir

Dùng đường uống 1 lần/ngày, uống cùng với thức ăn.

Dạng viên nang atazanavir nên uống nguyên viên không mở viên nang.

Dạng bột uống phải được trộn với thức ăn hoặc đồ uống trước khi dùng.

Thường gặp 

Nhức đầu, nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, khó tiêu, vàng da, phát ban, mệt mỏi.

Ít gặp 

Mẫn cảm, tăng cân hoặc giảm cân, thèm ăn hoặc chán ăn, trầm cảm, mất phương hướng, lo lắng, mất ngủ, rối loạn giấc ngủ, giấc mơ bất thường, bệnh thần kinh ngoại vi, ngất, mất trí nhớ, chóng mặt, buồn ngủ, rối loạn chức năng, xoắn đỉnh, tăng huyết áp, chứng khó thở, viêm tụy, viêm dạ dày, chướng bụng, đầy hơi, khô miệng, viêm gan, sỏi mật, ứ mật, ban đỏ đa dạng, ban da nhiễm độc, phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và hội chứng toàn thân (DRESS), phù mạch, mày đay, rụng tóc, ngứa, teo cơ, đau khớp, đau cơ, sỏi thận, tiểu ra máu, protein niệu, đái ra máu, viêm thận kẽ, bệnh thận mãn tính, đau ngực, khó chịu, sốt, suy nhược.

Hiếm gặp

Kéo dài quãng QTc, phù nề, đánh trống ngực, gan lách to, viêm túi mật, hội chứng Stevens-Johnson, phát ban mụn nước, chàm, giãn mạch, bệnh cơ, đau thận, rối loạn dáng đi.

Lưu ý chung

Điều trị kháng virus đã không chứng minh được sự loại trừ nguy cơ lây truyền HIV cho người khác qua đường tình dục hoặc lây nhiễm qua máu. Bệnh nhân nên tiếp tục biện pháp phòng ngừa thích hợp.

Atazanavir làm kéo dài khoảng PR trên điện tâm đồ, bất thường trong truyền nhĩ thất (AV) không có triệu chứng và thường giới hạn ở mức độ I của block nhĩ thất ở một số bệnh nhân.

Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, phát ban (ở tất cả các mức độ) đã xảy ra ở khoảng 20% số bệnh nhân được điều trị bằng atazanavir. Phát ban ban da dát sần thường từ nhẹ đến trung bình. Hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng, và hội chứng hoại tử đa nhiễm độc, bao gồm phát ban do thuốc, tăng bạch cầu eosin và triệu chứng hội chứng toàn thân (DRESS - Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng atazanavir.

Hầu hết các bệnh nhân đã từng dùng atazanavir có liên quan tới tăng cao bilirubin tự do trong huyết tương không có triệu chứng do sự ức chế enzym UDP glucuronosyltransferase (UGT). Tăng bilirubin máu này có thể đảo ngược khi ngừng atazanavir.

Nhiễm độc gan: Cần thận trọng khi dùng atazanavir cho bệnh nhân suy gan vì nồng độ atazanavir có thể tăng lên. Bệnh nhân viêm gan B tiềm ẩn hoặc nhiễm virus viêm gan C hoặc có mức tăng cao transaminase đáng kể trước khi điều trị có thể tăng nguy cơ phát triển tăng thêm transaminase hoặc viêm gan mắt bù. Ở những bệnh nhân này, cần tiền

hành xét nghiệm gan trước khi bắt đầu và trong khi điều trị với atazanavir.

Các trường hợp sỏi thận và/hoặc sỏi mật được báo cáo trong quá lưu hành thuốc đã xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị atazanavir. 

Đái tháo đường mới khởi phát, tăng đường huyết hay tình trạng tăng nặng của đái tháo đường đã xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị bằng chất ức chế protease. 

Hội chứng phục hồi miễn dịch được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với thuốc kháng virus, bao gồm cả atazanavir. 

Phân bố/tích lũy mỡ trong cơ thể bao gồm cả béo phì, tăng chất béo vùng gáy (bướu trâu), teo ngoại vi, teo trên khuôn mặt, nở ngực và xuất hiện “mặt tròn bầu binh do chứng phát phì” (cushingoid) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị kháng virus.

Chứng máu loãng khó đông: Đã có báo cáo về sự gia tăng chảy máu, bao gồm cả tụ khối máu da tự nhiên và tụ máu khớp, ở những bệnh nhân có bệnh lý máu khó đông loại A và B được điều trị bằng thuốc ức chế protease. 

Mức độ kháng chéo khác nhau giữa các thuốc ức chế protease đã được quan sát. Kháng atazanavir có thể không loại trừ việc sử dụng tiếp theo các chất ức chế protease khác.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không nên dùng atazanavir mà không có ritonavir.

Chỉ nên dùng atazanavir cho phụ nữ mang thai nhiễm chủng HIV-1 nhạy cảm với atazanavir.

Đối với bệnh nhân mang thai, không cần phải điều chỉnh liều lượng atazanavir trong các trường hợp ngoại lệ sau đây:

• Đối với phụ nữ mang thai trong ba tháng giữa hoặc ba tháng cuối của thai kỳ đã qua điều trị, khi atazanavir được dùng chung với một trong hai chất đối kháng H2 hoặc tenofovir, nên khuyến khích dùng liều atazanavir 400 mg + ritonavir với 100 mg/lần/ngày.

• Không đủ dữ liệu để đề nghị liều atazanavir dùng chung với cả hai chất đối kháng thụ thể H2 và tenofovir ở phụ nữ mang thai đã qua điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chống chỉ định cho người đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu về tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, tình trạng của bệnh nhân và những phản ứng bất lợi của atazanavir cần được lưu ý khi xem xét đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc của bệnh nhân.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều duy nhất lên đến 1.200 mg đã được dùng cho các tình nguyện viên khỏe mạnh nhưng không thấy có các triệu chứng toàn thân.

Ở liều cao đã quan sát thấy chứng vàng da do tăng bilirubin máu gián tiếp (không liên hợp) (không kèm theo thay đổi xét nghiệm chức năng gan) hoặc kéo dài khoảng PR.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị quá liều với atazanavir nên bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung, bao gồm theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và điện tâm đồ (ECG) và quan sát tình trạng bệnh nhân.

Nếu có chỉ định, việc loại atazanavir không được hấp thu nên được thực hiện bằng

cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều atazanavir. 

Lọc máu không mang lại lợi ích trong việc loại bỏ đáng kể các thuốc này.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều Atazanavir đã quy định.