Thuốc Candesartan cilexetil trị cao huyết áp, ức chế angiotensin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Candesartan cilexetil.

Loại thuốc

Chất đối kháng thụ thể angiotensin II.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg.

• Tăng huyết áp.
• Suy tim: Điều trị suy tim độ II - III theo phân loại của Hội tim New York NYHA và suy giảm chức năng tâm thu thất trái (phân suất tống máu ≤ 40%), dùng phối hợp với thuốc ức chế ACE ở người bệnh đang điều trị 1 thuốc ức chế ACE nhưng không hiệu quả, hoặc khi bệnh nhân không dung nạp thuốc ức chế ACE.
• Bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường.

Candesartan cilexetil là một tiền dược (pro-drug), khi uống được thuỷ phân ở đường tiêu hoá thành chất chuyển hóa có hoạt tính là candesartan. Candesartan gắn chọn lọc và tranh chấp với angiotensin II vào thụ thể AT1 ở các mô như cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận, nên ức chế tác dụng co mạch và tiết aldosteron của angiotensin II, do đó làm giãn mạch và giảm tiết aldosteron. Như vậy, tác dụng này không phụ thuộc vào các con đường của tổng hợp angiotensin II.

Candesartan không có tác dụng ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE: angiotensin converting enzym), là enzym xúc tác cho quá trình chuyển angiotensin I thành angiotensin II và quá trình giáng hóa bradykinin. Vì vậy thuốc không ảnh hưởng đến đáp ứng đối với bradykinin. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát so sánh candesartan cilexetil và các thuốc ức chế ACE, tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm dùng candesartan cilexetil bị tác dụng không mong muốn như ho khan thấp hơn.

Candesartan không gắn hoặc phong bế các thụ thể hormon và các kênh ion khác giữ một vai trò quan trọng trong điều hoà tim mạch. Phong bế thụ thể AT1 của angiotensin II làm ức chế điều hoà ngược âm tính của angiotensin II đối với tiết renin. Nhưng tăng hoạt tính renin trong huyết tương và tăng nồng độ angiotensin II trong tuần hoàn không vượt quá tác dụng của candesartan đối với huyết áp.

Ở người tăng huyết áp, candesartan làm giảm huyết áp kéo dài và không làm tăng tần số tim do phản xạ.

Hấp thu

Sau khi uống, candesartan cilexetil được thủy phân ngay ở chỗ liên kết ester trong quá trình hấp thu từ đường tiêu hóa để chuyển thành chất có hoạt tính là candesartan. Sinh khả dụng tuyệt đối của candesartan khoảng 40% khi dùng candesartan dưới dạng dung dịch, khoảng 14% khi dùng dưới dạng viên nén và không bị ảnh hưởng có ý nghĩa bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống viên nén từ 3 - 4 giờ.

Phân bố

Candesartan liên kết với protein huyết tương ở tỷ lệ rất cao (trên 99%). Thể tích phân bố biểu kiến của candesartan là 0,13 lít/kg. Candesartan không phân bố vào trong hồng cầu.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa 1 phần nhỏ ở gan thông qua quá trình O-deetyl hóa thành chất chuyển hóa không hoạt động.

Thải trừ

Candesartan được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi qua thận và mật, chỉ một phần nhỏ qua gan tạo thành chất chuyển hóa bất hoạt. Thời gian bán thải pha cuối của candesartan khoảng 9 giờ. Không có hiện tượng tích lũy sau khi dùng đa liều. Ðộ thanh thải toàn phần từ huyết tương của candesartan là khoảng 0,37 ml/phút/ kg, trong đó độ thanh thải thận khoảng 0,19 ml/phút/kg. Candesartan thải trừ qua thận theo cả hai cơ chế lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận.

Candesartan cilexetil làm tăng nồng độ của lithi trong huyết thanh. Cần giám sát chặt chẽ nồng độ của lithi khi dùng đồng thời hai thuốc.

Sử dụng đồng thời candesartan cilexetil với thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, thuốc bổ sung kali, chất thay thế muối có chứa kali hoặc các sản phẩm thuốc khác (ví dụ như heparin) có thể làm tăng nồng độ kali.

Dùng đồng thời candesartan cilexetil với NSAIDs có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp, tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận.

• Quá mẫn với candesartan cilexetil hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ mang thai và cho con bú.
• Suy gan nặng và/hoặc ứ mật.
• Suy tim có kali huyết > 5 mmol/lít, creatinin huyết > 265 micromol/ lít (> 30 mg/lít) hoặc hệ số thanh thải creatinin < 30 ml/phút (tính theo công thức Cockcroft).
• Sử dụng đồng thời candesartan cilexetil với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60ml/phút/1,73m2).

Người lớn

Tăng huyết áp:

Liều khởi đầu là 8 mg x1 lần/ngày (ở Hoa Kỳ liều khởi đầu cao hơn là 16 mg ngày một lần). Cứ sau mỗi 4 tuần, nếu huyết áp giảm chưa đạt yêu cầu và bệnh nhân vẫn dung nạp được thuốc thì tăng liều thêm 8 mg/ngày cho đến khi huyết áp giảm đạt yêu cầu hoặc đến liều tối đa 32 mg/ngày (dùng 1 - 2 lần). Nếu liều 32 mg/ngày vẫn không có tác dụng thì điều trị phối hợp hoặc thay thuốc khác. Ở liều có tác dụng, huyết áp thường giảm sau 2 tuần và giảm tối đa sau 4 - 6 tuần.

Suy tim:

Liều khởi đầu: 4 mg x 1 lần/ngày. Cứ sau mỗi hai tuần nếu không đáp ứng có thể tăng liều gấp đôi đến liều mục tiêu (cũng là liều tối đa) 32 mg/ngày nếu bệnh nhân dung nạp được. Cần giám sát chặt chẽ huyết áp của bệnh nhân trong quá trình tăng liều.

Trẻ em

Trẻ em <1 tuổi: Không dùng candesartan cilexetil.

Trẻ 1 - 6 tuổi: Khởi đầu 0,2 mg/kg/ngày (khoảng: 0,05 - 0,4 mg/kg/ngày) dưới dạng hỗn dịch uống. Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của liều > 0,4 ​​mg/kg/ngày.

Trẻ em và thanh thiếu niên 6 - 18 tuổi: Liều khởi đầu là 4 mg x 1 lần/ngày.

Đối với bệnh nhân nặng < 50 kg: Ở bệnh nhân huyết áp chưa được kiểm soát đầy đủ, có thể tăng liều lên tối đa 8 mg x 1 lần / ngày.

Đối với bệnh nhân nặng ≥ 50 kg: Ở bệnh nhân huyết áp chưa được kiểm soát đầy đủ, có thể tăng liều lên 8 mg x 1 lần/ngày và sau đó lên 16 mg x 1 lần/ngày nếu cần.

Liều trên 32 mg chưa được nghiên cứu ở bệnh nhi.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Liều tương tự người lớn.

Bệnh nhân suy gan:

• Liều khởi đầu là 2 mg/ngày, EMC khuyến cáo liều khởi đầu ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình là 4 mg/ngày, chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng.
• Liều duy trì: Trong khi điều chỉnh liều, nếu huyết áp giảm đạt yêu cầu thì dùng liều duy trì, có thể 8 - 32 mg/ngày tùy cá thể, dùng một lần hoặc chia hai lần mỗi ngày.

Bệnh nhân suy thận, suy giảm thể tích nội mạch:

• Liều khởi đầu là 4 mg/ngày.
• Liều duy trì: Trong khi điều chỉnh liều, nếu huyết áp giảm đạt yêu cầu thì dùng liều duy trì, có thể 8 - 32 mg/ngày tùy cá thể, dùng một lần hoặc chia hai lần mỗi ngày.

Thường gặp

Tăng creatinin và tăng urê huyết, tăng kali huyết, giảm huyết áp.

Ít gặp

Không có thông tin.

Hiếm gặp

Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu đa nhân, mất bạch cầu hạt, tăng kali huyết, giảm natri huyết, nhức đầu, buồn nôn, tăng enzym gan, viêm gan, phù mạch, phát ban, mẩn ngứa, đau cơ, khớp, suy thận.

Không xác định tần suất

Tiêu chảy.

Lưu ý chung

• Thuốc có thể gây hạ huyết áp quá mức. Nguy cơ này sẽ tăng trên các bệnh nhân mất nước mất muối, sử dụng lợi tiểu kéo dài, suy tim, thẩm tách máu. Đối với bệnh nhân suy tim, có thể cần giảm tạm thời liều của candesartan cilexetil hoặc thuốc lợi tiểu, đồng thời cần giám sát chặt chẽ huyết áp trong quá trình tăng liều.
• Phản ứng kiểu phản vệ và/hoặc phù mạch, đã được báo cáo sau khi sử dụng candesartan cilexetil. Vì vậy, candesartan cilexetil không khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân có tiền sử phù mạch.
• Do hệ renin - angiotensin - aldosteron (RAA) có vai trò quan trọng trong duy trì áp lực lọc cầu thận, các thuốc tác động lên hệ RAA (thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng thụ thể của angiotensin II - kể cả candesartan cilexetil) có nguy cơ ảnh hưởng đến sức lọc cầu thận. Đặc biệt, trên các bệnh nhân suy tim, quá trình tưới máu thận đã bị hạn chế, nếu sử dụng các thuốc này, có thể làm ảnh hưởng rõ rệt đến chức năng thận (gây thiểu niệu, tăng urê huyết tiến triển, suy thận, thậm chí tử vong).
• Đã có báo cáo về phản ứng có hại (ADR) là tăng creatinin huyết thanh trên bệnh nhân suy tim dùng candesartan cilexetil. Do đó, cần giám sát chặt chẽ creatinin huyết thanh trong quá trình tăng liều và định kỳ sau đó. Các bệnh nhân có hẹp động mạch thận hai bên, bệnh nhân đã có suy thận trước đó, bệnh nhân dùng đồng thời thuốc lợi tiểu cũng là những trường hợp tăng nguy cơ suy thận khi sử dụng các thuốc tác động trên hệ RAA.
• Tăng kali huyết có thể xảy ra trên các bệnh nhân suy tim sung huyết sử dụng candesartan cilexetil, đặc biệt nếu dùng phối hợp với các thuốc ức chế ACE và/hoặc các thuốc lợi tiểu giảm thải kali (như spironolacton). Cần giám sát kali huyết thanh trong quá trình tăng liều và định kỳ sau đó.
• Thận trọng khi phải phẫu thuật lớn, phải gây mê vì có nguy cơ tụt huyết áp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Nguy cơ tử vong, dị tật cho thai nhi/ trẻ sơ sinh: Dùng các thuốc tác dụng trực tiếp lên hệ thống renin - angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ có thể gây ảnh hưởng, thậm chí gây chết thai nhi và trẻ sơ sinh. Chưa thấy tai biến khi dùng candesartan cilexetil trong 3 tháng đầu thai kỳ, nhưng cần phải ngừng candesartan cilexetil càng sớm càng tốt sau khi phát hiện có thai. Đã có ca báo cáo về độc tính trên thai nhi và trẻ sơ sinh khi người mẹ dùng thuốc này trong thai kỳ.
• Theo phân loại của FDA, candesartan cilexetil xếp nhóm C (3 tháng đầu thai kỳ) và nhóm D (3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ) khi dùng cho phụ nữ có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có nghiên cứu candesartan cilexetil có tiết vào sữa mẹ hay không. Do tiềm tàng nguy cơ có hại cho trẻ nhỏ đang bú mẹ, phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của candesartan cilexetil đối với khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng đôi khi chóng mặt hoặc mệt mỏi có thể xảy ra trong khi điều trị thuốc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Biểu hiện về quá liều hay gặp nhất là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh; cũng có thể gặp nhịp tim chậm do kích thích thần kinh phế vị.

Cách xử lý khi quá liều Candesartan cilexetil

Loại bỏ thuốc ở đường tiêu hóa: Cân nhắc dùng than hoạt tính. Nếu xảy ra triệu chứng hạ huyết áp, phải tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ như truyền natri clorid 0,9%, 10 - 20 ml/kg, dùng dopamin, epinephrin.

Giám sát bệnh nhân: Giám sát các dấu hiệu sống, chức năng thận, enzym gan. Thẩm phân máu không thải loại được candesartan do thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương (> 90%).

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.