Dabrafenib: Thuốc điều trị ung thư hắc tố

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Dabrafenib

Loại thuốc

Dabrafenib thuộc nhóm thuốc ức chế kinase, được chỉ định trong điều trị một số bệnh ung thư như ung thư hắc tố, ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến phù hợp.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dabrafenib hiện được bào chế chủ yếu dưới dạng thuốc uống, bao gồm viên nang với các hàm lượng 50 mg và 75 mg, cũng như dạng viên nén hòa tan có hàm lượng 10 mg, giúp linh hoạt trong việc lựa chọn liều dùng phù hợp cho từng bệnh nhân.

U hắc tố

Dabrafenib có thể được sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với trametinib trong điều trị ung thư hắc tố ở người trưởng thành khi khối u không còn khả năng phẫu thuật hoặc đã di căn và có đột biến BRAF V600.

Điều trị bổ trợ ung thư hắc tố

Phác đồ kết hợp Dabrafenib với trametinib được áp dụng trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư hắc tố giai đoạn III mang đột biến BRAF V600, sau khi tổn thương đã được phẫu thuật loại bỏ hoàn toàn.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

Dabrafenib phối hợp trametinib được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển có đột biến BRAF V600, nhằm kiểm soát sự phát triển của khối u.

Dabrafenib là thuốc ức chế kinase được thiết kế nhằm tác động chọn lọc lên đột biến BRAF V600E, gặp trong nhiều loại ung thư khác nhau. Khi phối hợp với trametinib, hai thuốc cùng tác động lên trục tín hiệu RAS/RAF/MEK/ERK nhưng ở các vị trí riêng biệt, nhờ đó cải thiện hiệu quả điều trị và hạn chế hiện tượng kháng thuốc. Cách phối hợp này giúp tăng đáp ứng lâm sàng mà không làm gia tăng độc tính tích lũy.

Hấp thu

Dabrafenib được hấp thu tốt qua đường uống, với thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương trung bình khoảng 2 giờ sau khi dùng. Sinh khả dụng đường uống của thuốc ở mức cao. Nồng độ Dabrafenib trong máu (Cmax và AUC) tăng tương ứng với liều dùng trong khoảng 12 - 300 mg khi sử dụng liều đơn, tuy nhiên mối quan hệ này không còn tuyến tính khi dùng lặp lại hai lần mỗi ngày. Sự giảm phơi nhiễm khi dùng kéo dài được cho là liên quan đến hiện tượng tự cảm ứng chuyển hóa của thuốc, tỷ lệ AUC tích lũy trung bình giữa ngày 18 và ngày 1 là 0,73.

Khi dùng liều 150 mg hai lần mỗi ngày, Cmax trung bình hình học đạt khoảng 1478 ng/ml, AUC trong một khoảng liều là 4341 ng·giờ/ml và nồng độ đáy trước liều khoảng 26 ng/ml. Việc sử dụng Dabrafenib cùng thức ăn làm giảm mức độ hấp thu, với Cmax và AUC giảm lần lượt khoảng 51% và 31%, đồng thời làm chậm thời gian thuốc được hấp thu so với khi uống lúc đói.

Phân bố

Dabrafenib có mức độ gắn kết rất cao với protein huyết tương ở người, với tỷ lệ liên kết khoảng 99,7%. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều thấp, thể tích phân bố của thuốc ở trạng thái ổn định được ghi nhận vào khoảng 46 lít.

Chuyển hóa

Dabrafenib được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua các enzym CYP2C8 và CYP3A4, tạo thành chất chuyển hóa hydroxy-dabrafenib. Chất này tiếp tục bị oxy hóa dưới tác động của CYP3A4 để hình thành carboxy-dabrafenib, sau đó được thải trừ qua đường mật và nước tiểu. Carboxy-dabrafenib có thể trải qua quá trình khử carboxyl để tạo ra desmethyl-dabrafenib, chất này có khả năng được tái hấp thu tại ruột. Desmethyl-dabrafenib tiếp tục được CYP3A4 chuyển hóa thành các chất chuyển hóa oxy hóa khác.

Thải trừ

Phần lớn Dabrafenib được thải trừ qua đường phân, chiếm khoảng 71% tổng liều phóng xạ đã dùng. Lượng thuốc đào thải qua nước tiểu thấp hơn, vào khoảng 23%, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa.

Dabrafenib được chuyển hóa chủ yếu thông qua các enzym CYP2C8 và CYP3A4, trong khi các chất chuyển hóa còn hoạt tính như hydroxy-dabrafenib và desmethyl-dabrafenib chủ yếu phụ thuộc vào CYP3A4. Vì vậy, việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh hai enzym này có thể làm thay đổi đáng kể nồng độ Dabrafenib trong huyết tương, dẫn đến tăng nguy cơ độc tính hoặc giảm hiệu quả điều trị. Trong khả năng cho phép, nên cân nhắc lựa chọn thuốc thay thế khi cần dùng chung.

Cần thận trọng khi phối hợp Dabrafenib với các chất ức chế mạnh CYP2C8 hoặc CYP3A4 như ketoconazole, gemfibrozil, nefazodone, clarithromycin, ritonavir, saquinavir, telithromycin, itraconazole, voriconazole, posaconazole hoặc atazanavir. Đồng thời, nên tránh sử dụng Dabrafenib cùng các chất cảm ứng mạnh các enzym này, bao gồm rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital hoặc chế phẩm từ cây Hypericum perforatum.

Người bệnh có tiền sử mẫn cảm với Dabrafenib hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc không nên sử dụng thuốc này.

Liều dùng

Người lớn

Liều dùng Dabrafenib được khuyến cáo khi sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với trametinib là 150 mg mỗi lần, tương ứng hai viên nang 75 mg, dùng hai lần mỗi ngày. Tổng liều Dabrafenib trong một ngày là 300 mg.

Trẻ em

Đến nay, độ an toàn và hiệu quả của Dabrafenib dạng viên nang ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi vẫn chưa được xác lập. Hiện chưa có đủ dữ liệu nghiên cứu lâm sàng để đánh giá việc sử dụng thuốc trên nhóm đối tượng này.

Cách dùng

Dabrafenib được sử dụng bằng đường uống, viên nang cần được nuốt nguyên vẹn với nước, không nhai, không mở vỏ và không pha trộn với thức ăn hay đồ uống do Dabrafenib kém ổn định về mặt hóa học. Thuốc nên được dùng đều đặn vào cùng thời điểm mỗi ngày, với khoảng cách giữa hai liều khoảng 12 giờ. Khi điều trị phối hợp với trametinib, liều trametinib dùng một lần trong ngày nên uống cùng thời điểm với liều Dabrafenib buổi sáng hoặc buổi tối. Dabrafenib cần được uống lúc đói, tối thiểu 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Trường hợp người bệnh bị nôn sau khi dùng thuốc, không nên uống bù liều mà tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch đã định.

Các tác dụng không mong muốn của Dabrafenib có thể được sắp xếp lại theo mức độ tần suất như sau:

• Tác dụng phụ rất phổ biến: Bao gồm u nhú, giảm cảm giác thèm ăn, đau đầu, ho, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, tăng sừng, rụng tóc, phát ban, hội chứng đỏ da - rối loạn cảm giác ở lòng bàn tay và bàn chân, đau khớp, đau cơ, đau các chi, sốt, mệt mỏi, ớn lạnh và suy nhược.
• Tác dụng phụ thường gặp: Có thể gặp ung thư biểu mô tế bào vảy da, dày sừng tiết bã, mụn thịt, ung thư tế bào đáy, hạ phosphat máu, tăng đường huyết, bệnh lý thần kinh ngoại biên, táo bón, da khô, ngứa, dày sừng quang hóa, tổn thương da, ban đỏ, nhạy cảm với ánh sáng và các triệu chứng giống cúm.
• Tác dụng phụ hiếm gặp: Bao gồm u hắc tố nguyên phát mới, phản ứng quá mẫn, viêm màng bồ đào, viêm tụy, viêm da tăng bạch cầu trung tính cấp tính kèm sốt, viêm mô mỡ, suy thận (kể cả suy thận cấp) và viêm thận.

Lưu ý chung

Các lưu ý dành cho người sử dụng Dabrafenib:

• Chỉ dùng thuốc theo đúng chỉ định của bác sĩ, không tự ý thay đổi liều hoặc ngừng thuốc giữa chừng.
• Uống thuốc lúc đói, tối thiểu 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn để đảm bảo hấp thu tối ưu.
• Nuốt nguyên viên nang với nước, không nhai, không mở vỏ hoặc pha trộn với thức ăn, đồ uống.
• Dùng thuốc đều đặn vào cùng thời điểm mỗi ngày, các liều cách nhau khoảng 12 giờ.
• Không uống bù liều đã quên nếu thời gian đến liều kế tiếp quá gần theo hướng dẫn.
• Thận trọng khi dùng chung với các thuốc có khả năng gây tương tác, đặc biệt là thuốc ảnh hưởng đến enzym CYP2C8 và CYP3A4.
• Theo dõi các tác dụng không mong muốn như sốt, phát ban, rối loạn da, mệt mỏi hoặc thay đổi thị lực và báo ngay cho bác sĩ khi có dấu hiệu bất thường.
• Phụ nữ mang thai, cho con bú hoặc có kế hoạch mang thai cần trao đổi kỹ với bác sĩ trước khi sử dụng thuốc.
• Cẩn trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu xuất hiện mệt mỏi hoặc rối loạn thị giác trong quá trình điều trị

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng Dabrafenib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể gây ảnh hưởng bất lợi đến khả năng sinh sản và sự phát triển của phôi thai, bao gồm nguy cơ gây dị tật. Vì vậy, Dabrafenib không được khuyến cáo dùng trong thai kỳ, trừ khi lợi ích điều trị cho người mẹ được đánh giá là vượt trội so với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. Trường hợp người bệnh phát hiện mang thai trong quá trình điều trị, cần được tư vấn rõ về những rủi ro có thể xảy ra cho thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện chưa xác định được Dabrafenib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, do nhiều thuốc có khả năng đi vào sữa và có thể gây ảnh hưởng đến trẻ bú mẹ, không thể loại trừ hoàn toàn nguy cơ khi sử dụng Dabrafenib trong giai đoạn cho con bú. Vì vậy, cần cân nhắc kỹ giữa việc tiếp tục nuôi con bằng sữa mẹ và lợi ích của điều trị cho người mẹ, từ đó quyết định ngừng cho trẻ bú hoặc ngừng sử dụng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Dabrafenib nhìn chung chỉ gây ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, khi đánh giá khả năng thực hiện các công việc đòi hỏi sự tập trung, phản xạ hoặc nhận thức, cần cân nhắc tình trạng lâm sàng tổng thể của người bệnh cũng như các tác dụng không mong muốn có thể gặp khi dùng thuốc. Người bệnh nên được lưu ý về nguy cơ xuất hiện mệt mỏi hoặc các rối loạn về mắt, vì những yếu tố này có thể làm giảm độ an toàn khi tham gia các hoạt động nói trên.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi quá liều Dabrafenib, không có biểu hiện ngộ độc đặc hiệu được xác định rõ, nhưng các tác dụng không mong muốn của thuốc có xu hướng xuất hiện nhiều hơn và nặng hơn. Người bệnh có thể gặp tình trạng sốt cao kéo dài, mệt mỏi nghiêm trọng, rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, kèm theo đau đầu hoặc phản ứng da rõ rệt. Trong một số trường hợp, quá liều còn làm gia tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận, rối loạn chuyển hóa và các biến cố toàn thân khác, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh lý nền. Do đó, việc phát hiện sớm và theo dõi chặt chẽ là rất quan trọng để kịp thời xử trí và hạn chế biến chứng.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện nay chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu cho tình trạng dùng quá liều Dabrafenib. Khi xảy ra quá liều, người bệnh chủ yếu được áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ phù hợp và theo dõi lâm sàng sát sao để xử trí kịp thời các biểu hiện bất lợi có thể xuất hiện.

Quên liều và xử trí

Trong trường hợp quên một liều Dabrafenib, người bệnh không nên bù liều nếu thời điểm uống liều kế tiếp theo lịch còn dưới 6 giờ. Khi điều trị phối hợp Dabrafenib với trametinib, nếu bỏ sót một liều trametinib, chỉ nên dùng bù khi thời gian đến liều kế tiếp vẫn còn trên 12 giờ.