Ketoconazole: Chống nấm có hoạt phổ rộng, nấm azol

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ketoconazole (ketoconazol)

Loại thuốc

Chống nấm có hoạt phổ rộng; chống nấm azol.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 200 mg.
• Hỗn dịch 100 mg/5ml.
• Kem bôi ngoài 2%.
• Xà phòng gội đầu 1%, 2%.

Tại chỗ (Bệnh nấm):

• Kem: Điều trị nấm ở da và niêm mạc (do nấm da toàn thân, nấm da đùi, nấm loang (tinea versicolor), Candida ở miệng, viêm da bã nhờn).
• Tạo bọt, gel: Viêm da bã nhờn.
• Nước gội đầu: Gàu, viêm da bã nhờn, tinea vuiolor.

Toàn thân:

• Bệnh nấm: Nhiễm nấm toàn thân bao gồm nhiễm Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, nhưng các thuốc chống nấm khác thường được ưa dùng hơn.
• Bệnh nấm ở da nặng, dai dẳng, không đáp ứng với thuốc bôi ngoài và các thuốc chống nấm khác (như griseofulvin) và viêm nang lông do Malasseria kháng fluconazol, terbinefin hoặc itraconazol hoặc ở người bệnh không dung nạp các thuốc đó khi dùng lâu dài. Bệnh nấm candida mạn tính ở da, niêm mạc, miệng - hầu kháng fluconazol hoặc itraconazol hoặc không dung nạp được các thuốc đó.
• Bệnh Leishmania da hoặc niêm mạc - da và Leishmania nội tạng: Ketoconazol không được khuyến cáo làm thuốc được chọn đầu tiên.
• Ung thư tuyến tiền liệt tái phát giai đoạn IV; chỉ định bổ sung trong điều trị cấp hội chứng đông máu nội mạch rải rác do carcinoma tuyến tiền liệt.
• Hội chứng Cushing.
• Tăng calci huyết ở người lớn bị bệnh sarcoid.

Ketoconazol là một thuốc chống nấm tổng hợp thuộc nhóm imidazol. Cũng như các dẫn chất azol chống nấm khác, ketoconazol ức chế hoạt tính của cytochrom P450 là hệ enzym cần thiết cho quá trình khử methyl các 14 alpha-methyl-sterol (thí dụ lanosterol) thành ergosterol là sterol chính của màng tế bào nấm, lượng ergosterol bị giảm sẽ làm thay đổi tính thấm và chức năng của màng tế bào. Tác dụng diệt nấm của ketoconazol ở nồng độ cao có thể là do tác dụng hóa lý trực tiếp của thuốc trên màng tế bào nấm.

Ketoconazol là thuốc chống nấm có phổ rộng, tác dụng trên nhiều loại nấm gây bệnh như Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Malassezia furfur, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes và T. rubrum, một vài chủng Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans và Sporothrix schenckii. Thuốc còn tác dụng trên một vài vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus aureus, S. epidermidis, enterococci, Nocardia và Actinomadura.

Hấp thu

Ketoconazol hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa, tốt nhất là ở pH acid. Thức ăn làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của thuốc. Nồng độ thuốc tối đa khoảng 3,5 mcg/ml trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ sau khi uống 200 mg.

Phân bố

Ketoconazol phân bố vào các dịch màng hoạt dịch, nước bọt, mật, nước tiểu, sữa, ráy tai có chất bã nhờn ở người lớn. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 84 - 99%, chủ yếu là với albumin.

Chuyển hóa

Ketoconazol chuyển hóa một phần ở gan tạo ra các chất chuyển hóa không có hoạt tính qua quá trình oxy hóa và thoái giáng vòng imidazol và piperazin bởi enzym CYP3A4 , quá trình O-dealkyl oxy hóa và hydroxyl hóa nhân thơm.

Thải trừ

T1/2 xấp xỉ 2 giờ ở pha đầu và xấp xỉ 8 giờ ở pha cuối. Thuốc thải trừ chủ yếu qua phân (khoảng 57%), 13% được bài tiết qua nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc làm giảm độ acid hoặc làm tăng pH ở dạ dày (như các chất kháng acid, cimetidin, ranitidin, các chất kháng muscarin) hoặc sucralfat có thể làm giảm sự hấp thu của thuốc chống nấm. Nếu cần thiết phải sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến độ acid của dạ dày hoặc sucralfat cho người bệnh đang điều trị ketoconazol thì các thuốc này phải cho dùng sau khi uống ketoconazol ít nhất là 2 giờ.

Ketoconazol dùng đồng thời với các thuốc gây độc cho gan càng làm tăng nguy cơ độc trên gan.

Ketoconazol dùng đồng thời với terfenadin và astemisol có thể kéo dài khoảng QT và những tác dụng trên tim mạch như loạn nhịp tim, ngừng tim, đánh trống ngực, ngất và tử vong.

Ketoconazol làm tăng đáng kể nồng độ cisaprid trong huyết tương và một số hiếm trường hợp có khoảng QT bị kéo dài, nhịp nhanh thất, rung thất và xoắn đỉnh. 

Ketoconazol gây tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc như midazolam hoặc triazolam, ciclosporin, corticosteroid, loratadin, thuốc kháng retrovirus (maraviroc), trazodon, các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 (PDE 5) (như sildenafl, tadalafl, vardenafl), etravirin, neviparin.

Rifampicin, isoniazid, efavirenz, etravirin, neviparin: làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh.

Ketoconazol có thể làm tăng tác dụng chống đông của các thuốc nhóm coumarin. 

Dùng đồng thời ketoconazol và phenytoin có thể làm thay đổi chuyển hóa của một hoặc cả 2 thuốc này.

Dùng đồng thời ketoconazol và các thuốc ức chế protease HIV (như atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) có thể làm thay đổi nồng độ của thuốc ức chế protease và/hoặc thuốc chống nấm trong huyết thanh.

Norfloxacin có thể làm tăng hoạt tính của ketoconazol.

Theophylin: Nồng độ theophylin giảm trong huyết thanh.

Tương tác với thực phẩm

Phản ứng disulfram bao gồm đỏ bừng, nổi ban, phù ngoại vi, buồn nôn và đau đầu, đã xảy ra với một số hiếm người bệnh uống rượu trong thời gian điều trị ketoconazol nhưng thường sẽ mất đi sau ít giờ.

Mẫn cảm với thuốc và bất kỳ thành phần nào trong công thức.

Ngoài ra ketoconazol đường uống có thêm các chống chỉ định sau:

• Bệnh nhân bị bệnh gan cấp tính hoặc mãn tính và/hoặc nếu mức men gan trước khi điều trị cao hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường.
• Kéo dài QTc bẩm sinh hoặc đã được ghi nhận.
• Dùng đồng thời ketoconazol với thuốc có thể gây tương tác và dẫn đến phản ứng phụ có thể đe dọa tính mạng như: thuốc ức chế HMG-CoA reductase chuyển hóa qua CYP3A4 (ví dụ simvastatin, atorvastatin và lovastatin), eplerenon, methadon, disopyramid, quinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2 lần uống), ranolazin, mizolastin, halofantrin, triazolam, midazolam hoặc alprazolam, dabigatran, ergotamin, telithromycin, clarithromycin, felodipin, nisoldipin,dofetilid, quinidin, pimozid, cisaprid, methadon, disopyramid, dronedaron, ranolazin.

Người lớn

Đường uống

• Liều thông thường 200 mg x 1 lần/ngày, nếu nặng 400 mg x 1 lần/ngày, uống trong hoặc sau khi ăn.
• Bệnh nấm bề mặt (nông) khi kháng với điều trị tại chỗ.
• Nấm Candida (thực quản, da, niêm mạc mạn tính): 200 - 400 mg x 1 lần/ngày trong 1 - 2 tuần. Nấm Candida âm đạo không biến chứng: 200 - 400 mg x 2 lần/ngày trong 5 ngày.
• Nấm da đầu: 400 mg x 1 lần/ngày trong 6 tuần (tối thiểu).
• Nấm da thân hoặc da đùi: 200 mg x 1 lần/ngày trong 4 tuần hoặc 400 mg x 1 lần/tuần trong 4 - 8 tuần.
• Nấm da chân: 200 mg/lần/ngày trong 6 - 8 tuần.
• Nấm loang: 400 mg/lần/ngày trong 1 hoặc nhiều tháng.
• Do Chromomyces: 200 mg/lần/ngày.
• Do Histoplasma: 400 mg/lần/ngày trong 6 tháng cho các bệnh nhẹ khu trú hoặc rải rác.
• Do Paracoccidioidomyces: 200 - 400 mg/lần/ngày trong 6 tháng, một số trường hợp có thể kéo dài tới 18 tháng.
• Bệnh Leishmania: 400 - 600 mg/ngày trong 4 - 8 tuần.
• Ung thư tuyến tiền liệt: 400 mg cách 8 giờ 1 lần. Theo dõi nhiễm độc.
• Tăng calci huyết: Người bị bệnh sarcoid: 200 - 800 mg/ngày
• Hội chứng Cushing: Liều khởi đầu 400 - 600 mg/ngày, uống chia làm 2 - 3 lần và có thể tăng lên 800 - 1.200 mg/ngày chia 2 -3 lần.

Bôi tại chỗ

• Nấm Candida ở da, lang ben, nấm da thân hoặc nấm da đùi: Bôi 1 lần/ngày trong 2 tuần.
• Viêm da bã nhờn: Bôi 2 lần/ngày trong 4 tuần hoặc cho đến khi khỏi bệnh.
• Nấm da chân: Bôi 1 lần/ngày trong 2 tuần.

Trẻ em

• Trẻ em trên 2 tuổi: 3,3 - 6,6 mg/kg x 1 lần/ngày.
• Tăng calci huyết vô căn và tăng calci niệu ở trẻ em (từ 4 - 17 tháng tuổi): 3 - 9 mg/kg/ngày.

Thường gặp 

Buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón, đầy hơi, chảy máu đường tiêu hóa, ỉa chảy, ngứa, ngoại ban.

Ít gặp 

Tăng tạm thời nồng độ transaminase trong huyết thanh, đau đầu, chóng mặt, kích động, ngủ gà hoặc sốt, phát ban, viêm da, ban xuất huyết và mày đay.

Hiếm gặp

Phản ứng phản vệ, phản ứng quá mẫn, rối loạn thần kinh - tâm thần (khuynh hướng tự tử, trầm cảm nặng...), vú to và giảm khả năng tình dục ở người bệnh nam, viêm gan, chứng yếu cơ và đau cơ, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng triglycerid huyết, thiểu năng tuyến thượng thận; rụng lông, tóc, dị cảm; các biểu hiện tăng áp lực nội sọ; kích ứng, cảm giác rát bỏng ở nơi bôi thuốc.

Lưu ý chung

• Ketoconazol có thể gây độc cho gan vì thế không nên dùng cho những người đã bị bệnh gan. Biến chứng ở gan thường gặp nhiều hơn ở người cao tuổi, phụ nữ, người nghiện rượu hoặc bị suy chức năng gan do những nguyên nhân khác. Nên kiểm tra test chức năng gan AST (SGOT), ALT (SGPT), phosphatase kiềm, γ-glutamyltransferase (γ-glutamyltranspeptidase, GGT, GGTP) và bilirubin trước khi bắt đầu điều trị ketoconazol và sau đó, 2 tuần/1 lần trong 2 tháng đầu và hàng tháng hoặc cách 2 tháng 1 lần thử, đặc biệt ở những người có nhiều nguy cơ.
• Ketoconazol có khả năng ức chế quá trình tổng hợp các steroid và chuyển hóa vitamin D, do đó khi điều trị kéo dài ở trẻ em nên hết sức thận trọng.
• Dùng ketoconazol kéo dài nhằm dự phòng các bệnh nấm cho những người suy giảm miễn dịch có thể gây ra những thay đổi hormon nghiêm trọng như ức chế chức năng vỏ tuyến thượng thận. Do nồng độ ketoconazol trong hệ thần kinh trung ương thất thường, nên thuốc không được dùng để điều trị nhiễm nấm thần kinh (viêm màng não nấm Blastomyces, Candida).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Ketoconazol gây quái thai ở chuột (dính ngón và thiếu ngón) ở liều 80 mg/kg/ngày (gấp 10 lần liều uống tối đa khuyên dùng cho người). Ketoconazol qua được nhau thai, nhưng chưa có những nghiên cứu đầy đủ ở người. Thuốc chỉ dùng cho người mang thai khi lợi ích điều trị xác đáng hơn các nguy cơ có thể gây ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Thuốc có thể tiết vào sữa, do đó người mẹ đang điều trị với ketoconazol không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ketoconazol không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc khi dùng dạng kem bôi hoặc xà phòng gội đầu. Tuy nhiên khi dùng viên nén, thuốc có ảnh hưởng trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc, do đó bệnh nhân nên được cảnh báo về khả năng chóng mặt, buồn ngủ và không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu xảy ra các triệu chứng trên.

Quá liều Ketoconazole và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều tối đa được sử dụng để điều trị hội chứng Cushing là 1.600 mg/ngày.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp vô tình dùng quá liều, điều trị bằng các biện pháp hỗ trợ. Trong vòng 1 giờ đầu tiên sau khi uống phải rửa dạ dày. Có thể cho uống than hoạt nếu thấy thích hợp.

Trong trường hợp có các dấu hiệu gợi ý suy tuyến thượng thận, ngoài các biện pháp chung để loại bỏ thuốc và làm giảm sự hấp thu của thuốc, nên dùng một liều hydrocortisone 100 mg cùng với truyền nước muối và glucose. Cần giám sát chặt chẽ huyết áp, cân bằng nước và điện giải nên được theo dõi trong vài ngày.

Quên liều và xử trí

Dùng liều đã quên ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc thông thường. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.