Dolutegravir: Thuốc kháng virus dùng trong điều trị HIV/AIDS

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Dolutegravir

Loại thuốc

Thuốc kháng virus thuộc nhóm thuốc ức chế tích hợp HIV.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dolutegravir được bào chế dưới dạng viên nén. Hàm lượng phổ biến là 50 mg mỗi viên. Ngoài ra, thuốc cũng có hàm lượng khác như 10 mg, 25 mg cho trẻ em. Bên cạnh đó, thuốc cũng thường có trong các phối hợp cố định với các thuốc kháng HIV khác để tiện sử dụng trong phác đồ điều trị.

Dolutegravir được sử dụng cùng với các thuốc kháng virus khác để điều trị HIV ở người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 6 tuổi trở lên, có cân nặng tối thiểu 14 kg.

Ở bệnh nhân nhiễm HIV-1, điều trị bằng Dolutegravir đơn trị liệu cho thấy hoạt tính kháng virus giảm nhanh và phụ thuộc vào liều, với số lượng bản sao RNA HIV-1 trong máu giảm rõ rệt. Hiệu quả kháng virus vẫn được duy trì trong 3 - 4 ngày sau liều cuối cùng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy Dolutegravir liên kết chặt với mục tiêu, có thời gian bán thải dài và tạo ra rào cản cao đối với sự kháng thuốc. Khi sử dụng kết hợp với rilpivirine, Dolutegravir duy trì khả năng ức chế virus tương đương liệu pháp ba thuốc trước đây mà không xuất hiện đột biến kháng integrase hoặc kháng rilpivirine.

Hấp thu

Dolutegravir được hấp thu nhanh sau khi uống, với nồng độ đỉnh trung bình đạt được từ 1 đến 3 giờ đối với cả viên nén bao phim và viên nén phân tán.

Thức ăn làm tăng mức hấp thu và làm chậm tốc độ hấp thu Dolutegravir. Sinh khả dụng của thuốc thay đổi tùy theo thành phần bữa ăn như bữa ăn ít chất béo, vừa phải hoặc nhiều chất béo làm tăng AUC (0-∞) lần lượt là 33%, 41% và 66%, đồng thời tăng Cmax lần lượt là 46%, 52% và 67%, kéo dài Tmax lên 3 - 5 giờ so với 2 giờ khi uống lúc đói, đối với viên nén bao phim. Những thay đổi này có thể quan trọng về mặt lâm sàng ở bệnh nhân có kháng một số loại integrase, do đó khuyến cáo sử dụng Dolutegravir cùng thức ăn trong những trường hợp này.

Khả dụng sinh học tuyệt đối của Dolutegravir hiện chưa được xác định.

Phân bố

Dữ liệu từ các nghiên cứu in vitro cho thấy Dolutegravir liên kết mạnh với protein huyết tương người (>99%). Ở bệnh nhân https://nhathuoclongchau.com.vn/benh/hiv-aids-440.html, thể tích phân bố biểu kiến của thuốc dao động từ 17 đến 20 lít theo phân tích dược động học quần thể. Mức độ gắn kết của Dolutegravir với protein huyết tương không bị ảnh hưởng bởi nồng độ thuốc.

Chuyển hóa

Dolutegravir chủ yếu được chuyển hóa qua glucuronid hóa nhờ enzym UGT1A1, với một phần nhỏ liên quan đến CYP3A. Thuốc tồn tại chủ yếu dưới dạng hoạt chất trong huyết tương và thải trừ qua thận của hoạt chất không đổi rất thấp (<1% liều). Khoảng 53% tổng liều uống được bài tiết qua phân, nhưng chưa rõ phần nào là do thuốc không hấp thu hoặc do bài tiết qua mật dưới dạng glucuronide, có thể tiếp tục bị phân giải thành hợp chất gốc trong ruột. Khoảng 32% tổng liều uống được thải trừ qua nước tiểu, bao gồm ether glucuronide của Dolutegravir (18,9%), chất chuyển hóa N-dealkyl hóa (3,6%) và chất chuyển hóa oxy hóa tại carbon benzylic (3,0%).

Thải trừ

Dolutegravir có thời gian bán thải cuối khoảng 14 giờ. Độ thanh thải đường uống biểu kiến (CL/F) ở bệnh nhân nhiễm HIV xấp xỉ 1 lít/giờ theo phân tích dược động học quần thể.

Cần tránh các yếu tố có thể làm giảm nồng độ Dolutegravir trong cơ thể, đặc biệt ở bệnh nhân có kháng thuốc nhóm integrase. Điều này bao gồm việc dùng đồng thời các thuốc hoặc chất có khả năng làm giảm hấp thu hoặc tăng chuyển hóa Dolutegravir, chẳng hạn như thuốc kháng axit chứa magie hoặc nhôm, bổ sung sắt và canxi, vitamin tổng hợp, các chất cảm ứng enzym, etravirine (không kèm chất ức chế protease tăng cường), tipranavir/ritonavir, rifampicin, cây Hypericum perforatum (cỏ St. John’s Wort) và một số thuốc chống động kinh.

Khi dùng cùng thức ăn, Dolutegravir có thể uống đồng thời với các chất bổ sung hoặc vitamin tổng hợp chứa canxi, sắt hoặc magie. Nếu uống Dolutegravir khi đói, nên dùng các chất bổ sung hoặc vitamin này ít nhất 2 giờ sau hoặc 6 giờ trước khi dùng Dolutegravir.

Dolutegravir có thể làm tăng nồng độ metformin trong cơ thể. Khi bắt đầu hoặc ngừng dùng đồng thời Dolutegravir và metformin, cần xem xét điều chỉnh liều metformin để duy trì kiểm soát đường huyết. Vì metformin được thải trừ qua thận, việc theo dõi chức năng thận trong quá trình điều trị đồng thời là rất quan trọng. Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (CrCl 45 - 59 mL/phút), sự kết hợp này có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, do đó cần thận trọng và cân nhắc giảm liều metformin nếu cần.

Người có tiền sử dị ứng hoặc mẫn cảm với Dolutegravir.

Liều dùng

Người lớn

Bệnh nhân nhiễm HIV-1 chưa có bằng chứng hoặc nghi ngờ kháng thuốc nhóm integrase

Liều khuyến cáo của Dolutegravir là 50 mg, uống một lần mỗi ngày. Với những bệnh nhân dùng đồng thời một số thuốc khác như efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir hoặc rifampicin, nên tăng liều Dolutegravir thành hai lần mỗi ngày.

Bệnh nhân nhiễm HIV-1 được xác định hoặc nghi ngờ kháng thuốc nhóm integrase

Liều khuyến cáo của Dolutegravir cho nhóm này là 50 mg, uống hai lần mỗi ngày.

Nếu bệnh nhân có kháng thuốc đã được xác nhận, đặc biệt là kết hợp Q148 với ít nhất hai đột biến thứ cấp như G140A/C/S, E138A/K/T hoặc L74I, có thể cân nhắc tăng liều cho những người có ít lựa chọn điều trị do kháng đa nhóm ở giai đoạn nặng.

Việc dùng Dolutegravir trong trường hợp này cần dựa trên kiểu kháng thuốc integrase của bệnh nhân.

Trẻ em

Thanh thiếu niên 12 tuổi đến dưới 18 tuổi, cân nặng từ 20 kg trở lên

Với những bệnh nhân nhiễm HIV-1 chưa có kháng thuốc integrase, liều khuyến cáo của Dolutegravir là 50 mg mỗi ngày một lần. Ngoài ra, có thể cân nhắc 25 mg hai lần mỗi ngày theo chỉ dẫn. Hiện chưa có đủ dữ liệu để xác định liều Dolutegravir cho thanh thiếu niên khi có kháng thuốc integrase.

Trẻ em từ 6 tuổi trở lên đến dưới 12 tuổi và cân nặng ít nhất 14 kg

Ở những bệnh nhân nhiễm HIV-1 chưa kháng thuốc nhóm integrase, liều Dolutegravir được khuyến cáo dựa trên cân nặng của trẻ. Trẻ có cân nặng từ 14 đến dưới 20 kg nên dùng 40 mg mỗi ngày một lần, trong khi trẻ từ 20 kg trở lên nên dùng 50 mg mỗi ngày một lần.

Ngoài ra, liều có thể được chia thành hai lần trong ngày: Trẻ từ 14 kg đến dưới 20 kg dùng 20 mg hai lần mỗi ngày, còn trẻ từ 20 kg trở lên dùng 25 mg hai lần mỗi ngày.

Hiện chưa có đủ dữ liệu để khuyến cáo liều Dolutegravir cho trẻ em khi có kháng thuốc integrase.

Dolutegravir cũng được bào chế dưới dạng viên nén phân tán dành cho trẻ em từ 4 tuần tuổi trở lên và cân nặng tối thiểu 3 kg. Tuy nhiên, hiệu quả và độ an toàn của thuốc ở trẻ dưới 4 tuần tuổi hoặc cân nặng dưới 3 kg vẫn chưa được xác định. Đối với trẻ em và thanh thiếu niên có kháng thuốc nhóm integrase, hiện chưa có đủ dữ liệu để đưa ra liều khuyến cáo.

Cách dùng

Dolutegravir được dùng đường uống. Thuốc có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Trong trường hợp có kháng thuốc nhóm integrase, nên dùng thuốc cùng thức ăn để cải thiện hấp thu, đặc biệt ở những bệnh nhân mang đột biến Q148.

Để giảm nguy cơ nghẹn, không nên nuốt nhiều hơn một viên cùng lúc. Trẻ em nặng từ 14 đến dưới 20 kg nên ưu tiên dùng dạng viên nén phân tán hòa tan trong nước khi có thể.

Rất phổ biến

Những tác dụng phụ rất phổ biến khi sử dụng Dolutegravir như: Đau đầu, buồn nôn, tiêu chảy.

Phổ biến

Các tác dụng phụ phổ biến của Dolutegravir bao gồm mất ngủ, giấc mơ bất thường, trầm cảm, lo lắng, chóng mặt, nôn mửa, đầy hơi, đau vùng bụng trên, đau bụng và cảm giác khó chịu ở bụng. Ngoài ra, thuốc có thể gây tăng nhẹ nồng độ ALT/AST, phát ban, ngứa, mệt mỏi, nồng độ creatine phosphokinase (CPK) tăng cao và tăng cân.

Ngoài các tác dụng phụ phổ biến, Dolutegravir cũng có một số tác dụng ít gặp hơn hoặc rất hiếm.

• Hiếm gặp: Bao gồm quá mẫn cảm, hội chứng phục hồi miễn dịch, cơn hoảng loạn, ý nghĩ tự tử hoặc hành vi tự tử (đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử trầm cảm hoặc bệnh tâm thần), đau khớp, đau cơ và tăng đáng kể nồng độ ALT/AST.
• Rất hiếm gặp: Bao gồm thiếu máu sideroblastic, suy gan cấp tính kèm tăng bilirubin, viêm gan và tự tử thành công (đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử trầm cảm hoặc bệnh tâm thần).

Lưu ý chung

Lưu ý chung khi sử dụng Dolutegravir:

• Tuân thủ đúng liều và lịch dùng thuốc do bác sĩ chỉ định.
• Thông báo cho bác sĩ về tất cả các thuốc đang sử dụng, bao gồm thuốc kê đơn, không kê đơn, thực phẩm chức năng và vitamin, để tránh tương tác.
• Tránh bỏ liều, nếu quên, thực hiện theo hướng dẫn xử lý liều quên.
• Theo dõi các tác dụng phụ, đặc biệt là dấu hiệu quá mẫn, rối loạn tâm thần, thay đổi chức năng gan hoặc thận.
• Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú cần được tư vấn kỹ về lợi ích và nguy cơ trước khi sử dụng.
• Không tự ý điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc mà không có chỉ định của bác sĩ.
• Lưu ý khi lái xe hoặc vận hành máy móc do Dolutegravir có thể gây chóng mặt.
• Tránh dùng đồng thời với các thuốc hoặc chất làm giảm nồng độ Dolutegravir, trừ khi được bác sĩ hướng dẫn.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Dolutegravir có thể được sử dụng trong thai kỳ, nhưng phụ nữ mang thai cần được tư vấn về nguy cơ tiềm ẩn. Dolutegravir có khả năng đi qua nhau thai ở người. Ở phụ nữ mang thai nhiễm HIV, nồng độ Dolutegravir trong dây rốn của thai nhi trung bình cao hơn khoảng 1,3 lần so với huyết tương của mẹ. Hiện vẫn chưa có đủ dữ liệu để xác định tác động của Dolutegravir đối với trẻ sơ sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Dolutegravir bài tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ, trung bình tỷ lệ giữa nồng độ trong sữa và huyết tương của mẹ là 0,033. Hiện chưa có đủ dữ liệu về tác dụng của Dolutegravir đối với trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân nên được thông báo rằng Dolutegravir có thể gây chóng mặt trong quá trình điều trị. Trước khi lái xe hoặc vận hành máy móc, cần xem xét tình trạng lâm sàng và hồ sơ tác dụng phụ của thuốc để đảm bảo an toàn.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Hiện nay, dữ liệu về quá liều Dolutegravir vẫn còn hạn chế. Kinh nghiệm từ việc sử dụng liều cao đơn lẻ (tối đa 250 mg trên người khỏe mạnh) cho thấy không xuất hiện triệu chứng hay dấu hiệu rõ ràng nào ngoài các tác dụng phụ đã được ghi nhận.

Cách xử lý khi quá liều

Khi dùng quá liều Dolutegravir, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và điều trị hỗ trợ nếu cần. Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho Dolutegravir. Các biện pháp như theo dõi dấu hiệu sinh tồn, đánh giá chức năng gan - thận và xử lý triệu chứng được ưu tiên. Do Dolutegravir gắn kết mạnh với protein huyết tương, việc loại bỏ thuốc bằng phương pháp lọc máu hầu như không hiệu quả.

Quên liều và xử trí

Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều Dolutegravir, nên uống liều đó càng sớm càng tốt, miễn là liều kế tiếp còn cách ít nhất 4 giờ. Nếu liều tiếp theo sắp đến trong vòng 4 giờ, không uống liều đã quên và tiếp tục theo lịch dùng thuốc như bình thường.