Encainide - Thuốc kiểm soát nhịp tim không đều

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Encainide.

Loại thuốc

Thuốc tim mạch.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 25 mg, 35 mg.

Encainide là một chất chống loạn nhịp tim nhóm LC được sử dụng để kiểm soát nhịp tim không đều, chẳng hạn như rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhịp nhanh thất và rung thất.

Tất cả các sản phẩm thuốc có chứa encainide hydrochloride. Encainide hydrochloride, trước đây được bán trên thị trường là viên nang Enkaid, có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có bất thường nhịp tim không có triệu chứng sau một cơn đau tim gần đây. Nhà sản xuất viên nang Enkaid đã tự nguyện rút sản phẩm khỏi thị trường Hoa Kỳ vào ngày 16 tháng 12 năm 1991.

Encainide là thuốc chẹn kênh natri định lượng điện áp được sử dụng để điều trị rung nhĩ hoặc thất, cuồng nhĩ và nhịp nhanh thất, không còn được sử dụng do tác dụng phụ gây loạn nhịp tim.

Được sử dụng để điều trị nhịp tim không đều, encainide làm giảm kích thích, vận tốc dẫn truyền và tính tự động do nút nhĩ, nhĩ thất (AV) chậm lại, His-Purkinje và dẫn truyền trong não thất. Nó gây ra một sự kéo dài nhẹ nhưng đáng kể của thời gian chịu lửa trong các mô này. Hiệu quả lớn nhất là đối với hệ thống His-Purkinje. Encainide giảm tốc độ tăng của điện thế hoạt động mà không ảnh hưởng rõ rệt đến thời gian tồn tại của nó.

Encainide là một chất chẹn kênh natri, liên kết với các kênh natri kiểm soát điện áp. Nó ổn định màng tế bào thần kinh bằng cách ức chế các dòng ion cần thiết để bắt đầu và dẫn truyền xung động. Tính hưng phấn của tâm thất bị suy giảm và ngưỡng kích thích của tâm thất được tăng lên trong thời kỳ tâm trương.

Cơ chế tác dụng chống loạn nhịp của Encainide vẫn chưa được biết rõ nhưng có lẽ là kết quả của khả năng làm chậm dẫn truyền, giảm phản ứng màng tế bào, ức chế tính tự động và tăng tỷ lệ giữa thời gian trơ hiệu quả với thời gian tiềm năng hoạt động. Encainide tạo ra tác động khác biệt lớn hơn đối với vùng thiếu máu cục bộ so với các tế bào bình thường trong cơ tim. Điều này có thể dẫn đến việc loại bỏ sự chênh lệch về đặc tính điện sinh lý giữa hai vùng này và loại bỏ các con đường dẫn truyền xung động bất thường, phát triển các dòng ranh giới và / hoặc các vị trí tạo ra xung bất thường.

Hấp thu

Sự hấp thu của Encainide sau khi uống gần như hoàn toàn với nồng độ đỉnh trong huyết tương có mặt từ 30 đến 90 phút sau khi dùng thuốc.

Encainide, ODE và MODE tuân theo một bố trí dược động học phi tuyến tính, mặc dù ODE và MODE chỉ khác nhau về độ tuyến tính ở một mức độ nhỏ. Sự hấp thu của Enkaid bị chậm lại bởi thức ăn, nhưng sinh khả dụng tổng thể không bị thay đổi. Dược động học của Enkaid không thay đổi khi tuổi trên 21 ngày càng tăng, và không khác biệt giữa nam và nữ.

Phân bố

Encainide và ODE liên kết ở mức độ vừa phải với protein huyết tương (75% - 85%) trong khi liên kết của MODE, khoảng 92%, có phần lớn hơn. 

Chuyển hóa

Có hai kiểu chuyển hóa encainide chính được xác định về mặt di truyền. Trên 90% bệnh nhân, thuốc được chuyển hóa nhanh và rộng với thời gian bán thải từ 1 đến 2 giờ. Những bệnh nhân này chuyển đổi encainide thành hai chất chuyển hóa có hoạt tính, O-demethylencainide (ODE) và 3-methoxy-O-demethylencainide (MODE), hoạt động mạnh hơn (tính theo mg) so với bản thân encainide. Các chất chuyển hóa này được thải trừ chậm hơn encainide, với thời gian bán thải từ 3 đến 4 giờ đối với ODE và 6-12 giờ đối với MODE. Một liều encainide được dán nhãn phóng xạ được bài tiết với lượng xấp xỉ bằng nhau trong nước tiểu và phân. Một chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là ODE, với lượng encainide và MODE ít hơn.

Ở dưới 10% bệnh nhân, chuyển hóa của encainide chậm hơn và thời gian bán hủy thải trừ encainide ước tính là 6 đến 11 giờ. Sự chuyển hóa chậm của encainide có liên quan đến việc giảm khả năng chuyển hóa debrisoquin. Ở những bệnh nhân này, bài tiết encainide qua thận là con đường thải trừ chính và rất ít nếu có MODE và chỉ có một lượng nhỏ ODE trong huyết tương của họ. 

Thải trừ

Một liều encainide được bài tiết với lượng xấp xỉ bằng nhau trong nước tiểu và phân. Chu kỳ bán rã từ 1 đến 2 giờ.

Sự thanh thải của encainide và chuyển đổi thành các chất chuyển hóa có hoạt tính bị giảm ở những bệnh nhân bị bệnh gan, nhưng nồng độ ODE và MODE trong huyết thanh tương tự như ở những bệnh nhân bình thường. Không có đủ kinh nghiệm để chắc chắn về sự cần thiết phải thay đổi liều bình thường và / hoặc khoảng thời gian dùng thuốc khi dùng Enkaid cho bệnh nhân bị bệnh gan, nhưng cần thận trọng khi tăng liều một cách thận trọng.

Độ thanh thải của encainide giảm, và nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa có hoạt tính ODE và MODE tăng ở những bệnh nhân suy thận đáng kể và nên giảm liều ở những bệnh nhân này.

Kinh nghiệm cho thấy không có vấn đề rõ ràng khi sử dụng kết hợp encainide và các thuốc chống loạn nhịp tim khác, thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta hoặc chẹn kênh canxi. Tuy nhiên, do có thể có các tác dụng dược lý phụ gia, nên thận trọng khi sử dụng encainide với một thuốc chống loạn nhịp tim khác hoặc bất kỳ loại thuốc nào khác có ảnh hưởng đến dẫn truyền tim.

Cimetidine (300 mg mỗi lần) làm tăng nồng độ encainide trong huyết tương và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó. Mặc dù chưa có báo cáo về hậu quả đáng kể về mặt lâm sàng, nên thận trọng khi dùng đồng thời hai thuốc. Nên giảm liều encainide nếu dùng cimetidin cho bệnh nhân đang dùng encainide.

Các nghiên cứu liên kết trong ống nghiệm với một số loại thuốc có thể được sử dụng đồng thời đã không cho thấy bất kỳ sự thay đổi đáng kể nào trong liên kết protein của encainide, ODE, hoặc MODE; encainide nồng độ cao và các chất chuyển hóa của nó cũng không làm thay đổi liên kết của các thuốc khác, kể cả các thuốc liên kết với protein cao như warfarin.

Chống chỉ định ở những bệnh nhân có block nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3 từ trước, hoặc block nhánh phải khi kết hợp với hemiblock bên trái (block hai mặt), trừ khi có máy tạo nhịp tim để duy trì nhịp tim nếu block tim hoàn toàn xảy ra. Encainide cũng được chống chỉ định khi có sốc tim hoặc quá mẫn với thuốc.

Người lớn

Lịch trình dùng thuốc ban đầu được khuyến nghị cho người lớn là một viên nang 25 mg encainide cách nhau khoảng 8 giờ. Sau khoảng thời gian từ 3 đến 5 ngày, có thể tăng liều lên 35 mg x 3 lần/ngày nếu cần. Nếu không đạt được đáp ứng điều trị mong muốn sau 3 đến 5 ngày nữa, có thể điều chỉnh liều lại thành 50 mg mỗi ngày. Tránh tăng liều nhanh chóng.

Bệnh nhân bị bệnh gan hoặc suy thận nặng có thể phải điều chỉnh liều và / hoặc khoảng cách dùng thuốc.

Thường gặp 

• Toàn thân: Đau bụng, đau đầu, tức ngực, đau chi trên/chi dưới, dị cảm. 
• Tim mạch: Suy tim sung huyết, đánh trống ngực, co bóp tâm thất sớm, khoảng QRS kéo dài ≥ 0,20, ngất xỉu, nhịp tim nhanh thất.
• Tiêu hóa: Táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, buồn nôn.
• Thần kinh: Lo lắng, chóng mặt.
• Hô hấp: Khó thở, ho.
• Da: Phát ban.
• Mắt: Thị lực bất thường/mờ.

Ít gặp 

• Khó chịu, giảm hoặc tăng huyết áp, lú lẫn, mất điều hòa, dáng đi bất thường, cảm giác bất thường, mơ bất thường, nhìn đôi, sợ ánh sáng và phù quanh hốc mắt.

Lưu ý chung

Tử vong

Encainide đã được đưa vào Thử nghiệm ức chế rối loạn nhịp tim của Viện Tim Phổi và Máu Quốc gia (CAST), một nghiên cứu mù đôi dài hạn, đa trung tâm, ngẫu nhiên ở những bệnh nhân loạn nhịp thất không có triệu chứng không đe dọa tính mạng bị nhồi máu cơ tim hơn sáu ngày nhưng ít hơn hai năm trước đây. Tỷ lệ tử vong hoặc ngừng tim quá cao đã được thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng encainide so với tỷ lệ được thấy ở những bệnh nhân được chỉ định vào một nhóm được điều trị bằng giả dược phù hợp cẩn thận. Tỷ lệ này là 40/415 (9,6%) đối với encainide và 15/416 (3,6%) đối với giả dược phù hợp. Thời gian điều trị trung bình với encainide trong nghiên cứu này là mười tháng.

Loạn nhịp tim

Encainide, giống như các thuốc chống loạn nhịp tim khác, có thể gây ra chứng loạn nhịp tim mới hoặc nặng hơn. Những tác động loạn nhịp như vậy bao gồm từ sự gia tăng tần số PVCs đến sự phát triển của nhịp nhanh thất nghiêm trọng hơn; ví dụ, nhịp tim nhanh kéo dài hơn hoặc có khả năng chống chuyển đổi sang nhịp xoang, với hậu quả có thể gây tử vong.

Suy tim sung huyết

Suy tim sung huyết mới hoặc nặng hơn (CHF) do encainide xảy ra không thường xuyên (<1%); tuy nhiên, nên sử dụng encainide một cách thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh CHF hoặc bệnh cơ tim sung huyết.

Rối loạn điện giải

Hạ kali máu hoặc tăng kali máu có thể làm thay đổi tác dụng của thuốc chống loạn nhịp tim loại I. Cần điều chỉnh tình trạng hạ kali máu hoặc tăng kali máu trước khi dùng encainide.

Hội chứng xoang bị bệnh - (Hội chứng nhịp tim chậm - Nhịp tim nhanh)

Encainide chỉ nên được sử dụng hết sức thận trọng ở những bệnh nhân có hội chứng xoang bị bệnh vì nó có thể gây chậm nhịp xoang, ngừng xoang.

Thay đổi điện tim

Encainide làm chậm quá trình dẫn truyền và do đó tạo ra những thay đổi liên quan đến liều lượng trong khoảng PR và QRS. Các khoảng thời gian tăng một cách tuyến tính với liều từ 30 đến 225 mg / ngày. Không có thay đổi nhất quán trong JT. Khoảng QTc tăng lên, nhưng chỉ ở mức độ tăng khoảng QRS.

Ảnh hưởng đến máy tạo nhịp tim

Tính an toàn của encainide ở những bệnh nhân có máy tạo nhịp tim lập trình được cấy ghép vĩnh viễn đã được thiết lập trong một nghiên cứu nhỏ (10 bệnh nhân) đánh giá tác động của việc tăng liều lên ngưỡng đặt máy tạo nhịp tim. Encainide có một tiềm năng hạn chế trong việc tăng ngưỡng máy tạo nhịp tim. Chỉ một đối tượng có sự thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng cần phải lập trình lại máy tạo nhịp tim và điều đó chỉ xảy ra ở liều cao nhất được thử nghiệm (75 mg tid).

Những tác dụng này đã được đảo ngược khi ngừng thuốc. Nên thiết lập ngưỡng máy tạo nhịp tim trước khi sử dụng encainide và trong khoảng thời gian đều đặn trong khi điều trị. Có thể phải lập trình lại các máy tạo nhịp đa lập trình để tăng điện áp hoặc độ rộng xung. Encainide không nên dùng cho những bệnh nhân có ngưỡng điều trị kém hiện có hoặc máy tạo nhịp không thể lập trình được trừ khi có sẵn phương pháp cứu tạo nhịp thích hợp. Ngoài việc có thể tăng ngưỡng tạo nhịp, encainide có thể ức chế nhịp nhanh thất.

Suy gan

Bệnh nhân suy gan có tỷ lệ thải trừ encainide giảm đáng kể, có thể là do giảm chuyển hóa thành ODE và MODE; Tuy nhiên, nồng độ ODE và MODE trong huyết thanh ít bị thay đổi. Không có đủ kinh nghiệm để chắc chắn về sự cần thiết phải thay đổi liều lượng và / hoặc khoảng cách dùng thuốc của encainide ở bệnh nhân bị bệnh gan, nhưng cần thận trọng khi tăng liều.

Suy thận

Dữ liệu hạn chế cho thấy rằng việc giảm thải trừ encainide và các chất chuyển hóa có hoạt tính ODE và MODE của nó ở bệnh nhân suy thận nặng (creatinin huyết thanh> 3,5 mg / dL hoặc độ thanh thải creatinin dưới 20 mL / phút) dẫn đến tích lũy đáng kể các chất chuyển hóa và, ở một mức độ thấp hơn, encainide. Ở những bệnh nhân này, nên bắt đầu điều trị bằng encainide với một liều duy nhất hàng ngày là 25 mg. Nếu cần, có thể tăng liều lên 25 mg mỗi lần sau ít nhất 7 ngày, và tiếp tục lên 25 mg sau 7 ngày bổ sung nếu cần. Liều trên 150 mg mỗi ngày không được khuyến khích. Cần cân nhắc giảm liều encainide nếu chức năng thận xấu đi đáng kể.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các nghiên cứu về khả năng sinh sản đã được thực hiện trên chuột và thỏ với liều lượng lên đến 13 và 9 lần so với liều trung bình của con người, và không cho thấy bằng chứng nào về tác hại đối với thai nhi do encainide. Tuy nhiên, không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát ở phụ nữ mang thai. Bởi vì các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được phản ứng của con người, thuốc này chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai khi thực sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Encainide được bài tiết qua sữa của động vật thí nghiệm và đã được ghi nhận là có trong sữa mẹ. Mặc dù không có tác dụng công khai nào sau khi sinh được quan sát thấy trong giai đoạn sau khi sinh của các nghiên cứu về sự sinh sản của loài gặm nhấm, ngoài việc giảm trọng lượng ở liều cao nhất 28 mg/kg/ngày (gấp 13 lần liều dùng cho người), khả năng xảy ra phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ từ Enkaid là không biết. Nên đưa ra quyết định ngưng cho con bú hay ngừng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Sử dụng encainide có thể xảy ra chóng mặt ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Vì vậy, cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc trong thời gian đang sử dụng thuốc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều cố ý hoặc vô tình với encainide đã dẫn đến tử vong.

Quá liều với encainide có thể tạo ra sự mở rộng quá mức phức hợp QRS và khoảng QT và sự phân ly AV. Có thể phát triển hạ huyết áp, nhịp tim chậm và cuối cùng là chứng vô tâm thu. Có thể quan sát thấy nhiều loại rối loạn dẫn truyền. Co giật đã xảy ra trong một trường hợp cố ý dùng quá liều.

Giá trị LD 50 cấp tính ở miệng đối với encainide được ước tính là 80 mg/kg ở chuột và 59 mg/kg ở chuột cống.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp dùng quá liều encainide, bệnh nhân nên được nhập viện và được cung cấp các hệ thống theo dõi tim và hỗ trợ sự sống tiên tiến. Không có thuốc giải độc cụ thể cho encainide đã được xác định; tuy nhiên, một báo cáo đã gợi ý rằng natri bicarbonat ưu trương có thể hữu ích trong việc kiểm soát độc tính trên tim liên quan đến quá liều encainide. Quá liều cấp tính nên được điều trị bằng cách rửa dạ dày sau đó dùng than hoạt. Điều trị quá liều nên được hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.