Hydroxyurea: Thuốc chống ung thư, loại thuốc chống chuyển hóa

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Hydroxyurea (Hydroxycarbamide)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, loại thuốc chống chuyển hóa

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 1000 mg

Viên nang 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg

Các dạng ung thư như bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng thuốc, ung thư biểu mô vảy vùng đầu - cổ (phối hợp với xạ trị), bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không thể ghép tủy tự thân. Các loại u hắc tố, ung thư cổ tử cung, ung thư vú.

Thiếu máu hồng cầu hình liềm; bệnh tăng hồng cầu vô căn. 

Điều trị hỗ trợ nhiễm HIV.

Bệnh vảy nến; hội chứng tăng tế bào ưa eosin không đáp ứng với corticosteroid.

Hydroxyurea ức chế tổng hợp DNA, nhưng không ảnh hưởng đến sự tổng hợp ARN và protein. Cơ chế chủ yếu là hydroxyurea ức chế sự kết hợp của thymidin vào DNA.

Ngoài ra, thuốc còn trực tiếp gây hư hại DNA. Hydroxyurea phá hủy gốc tự do tyrosyl. Gốc này là trung tâm xúc tác của ribonucleosid diphosphat reductase, một enzym xúc tác chuyển ribonucleotid thành deoxyribonucleotid; sự chuyển này bị ức chế nên làm giảm sự tổng hợp DNA. Hydroxyurea ức chế đặc hiệu ở pha S của chu kỳ tế bào, làm ngừng tiến triển ở chỗ giáp giới giữa pha G1 và pha S, nên ức chế sự tổng hợp DNA.

Tác dụng độc cho tế bào của hydroxyurea chỉ giới hạn ở các mô có tốc độ tăng sinh cao và có tác dụng rõ rệt nhất ở những tế bào đang tổng hợp mạnh DNA.

Hydroxyurea có thể kích thích sản xuất và làm tăng nồng độ hemoglobin bào thai (Hb F) và như vậy, có tiềm năng làm giảm hồng cầu hình liềm, làm giảm các cơn đau tắc mạch là đặc trưng của thiếu máu tế bào hình liềm.

Hồng cầu này hình thành là do polyme hóa deoxyhemoglobin S (deoxyHb S) vào gel nhớt của protein kết tụ, nhưng bị Hb F ngăn cản quá trình polyme hóa này. Thuốc không chữa khỏi bệnh thiếu máu hồng cầu liềm và cũng không có vai trò nào trong điều trị cơn đau đang tiến triển, mà chỉ có tác dụng phòng cơn đau. 

Hydroxyurea còn được dùng hỗ trợ điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn, kết hợp với trích lấy máu tĩnh mạch gián đoạn, do thuốc có tác dụng ức chế tủy xương, làm giảm sản xuất thừa tiểu cầu và hồng cầu. 

Hydroxyurea cũng  có  tác  dụng  chống  virus.  Do  thuốc  ức chế ribonucleotid reductase của tế bào và làm giảm lượng deoxynucleotid trong tế bào, nên thuốc ức chế tổng hợp DNA của virus HIV-1 ở tế bào lympho máu ngoại vi. Như vậy, góp phần ngăn cản sao chép của HIV-1. Phối hợp hydroxyurea với didanosin có tác dụng hiệp đồng ức chế HIV-1.

Hấp thu

Hydroxycarbamid hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa sau khi uống (trên 80%). Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1- 4 giờ.

Phân bố

Phân phối rộng rãi vào các mô (bao gồm cả vào não); tập trung trong bạch cầu và hồng cầu

Tỷ lệ 75% đến 80% liên kết với protein huyết thanh.

Chuyển hóa

Chuyển hóa ở gan với tỷ lệ 60%.

Thải trừ

Đào thải bởi thận.

Tương tác với các thuốc khác:

• Khi phối hợp hydroxyurea với các thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương hoặc phối hợp với xạ trị, rất dễ xảy ra suy tủy, làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và các tai biến khác. 
• Hydroxyurea làm tăng nồng độ acid uric trong máu. Vì vậy, người bệnh đã bị tăng acid uric trong máu đang dùng thuốc tăng thải trừ acid uric niệu, nếu dùng hydroxyurea, có thể phải tăng liều dùng thuốc thải trừ acid uric.
• Tránh sử dụng đồng thời hydroxyurea với một trong các thành phần sau: Natalizumab, vắc xin sống, do hydroxyurea làm tăng tác dụng của chúng.
• Nồng độ và tác dụng của hydroxyurea có thể tăng bởi: Didanosin, trastuzumab, denosumad.
• Nồng độ và tác dụng của hydroxyurea có thể giảm bởi: Echinacea. Hydroxyurea có thể giảm tác dụng của vắc xin (mất hoạt tính).

Người bệnh suy tủy nặng, bạch cầu dưới 2 500/mm3; tiểu cầu dưới 100 000/mm3, thiếu máu nặng.

Người bệnh mẫn cảm với thuốc hoặc với các thành phần có trong thuốc. 

Phụ nữ mang thai.

Người lớn

Liều hydroxyurea phải tùy theo từng người bệnh, dựa vào khối lượng cơ thể và tình trạng béo bệu hoặc giữ nước của người bệnh.

Các loại u ác tính

Các loại u đặc: Liều uống là 80 mg/kg, 3 ngày 1 lần; hoặc 20 - 30 mg/kg mỗi ngày 1 lần.

Ung thư vùng đầu và cổ: Thường kết hợp với liệu pháp tia xạ,  liều hydroxyurea là 80 mg/kg, 3 ngày 1 lần. Phải uống hydroxyurea trước khi bắt đầu liệu pháp tia xạ ít nhất 7 ngày. Sau đó, vẫn dùng trong quá trình chiếu xạ và sau khi ngừng chiếu xạ, nhưng phải theo dõi chặt chẽ, và không có tai biến nặng.

Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không đáp ứng với thuốc khác: Uống liều 20 - 30 mg/kg, mỗi ngày 1 lần. Nếu thuốc có tác dụng rõ ràng sau 6 tuần, liệu pháp có thể kéo dài mãi, vô thời hạn.

Phải ngừng điều trị khi số lượng bạch cầu sụt xuống còn dưới 2 500/mm3, hoặc tiểu cầu dưới 100 000/mm3. Chỉ bắt đầu điều trị lại, khi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trở lại gần bình thường.

Lách to do bệnh bạch cầu mạn dòng tủy: 5 - 15 mg/kg trong 24 giờ.

Thiếu máu hồng cầu hình liềm

Để làm giảm các cơn đau từ vừa đến nặng lặp đi lặp lại ở người lớn, uống liều 15 mg/kg, mỗi ngày 1 lần, dựa vào khối lượng thực hoặc khối lượng lý tưởng của cơ thể (tùy theo cái nào nhỏ hơn).

Cứ 2 tuần 1 lần, điều chỉnh liều tùy theo số lượng huyết cầu của người bệnh. Nếu công thức huyết cầu trong phạm vi chấp nhận được , liều hydroxyurea có thể tăng thêm 5 mg/kg mỗi ngày, cứ 12 tuần tăng 1 lần, cho đến liều tối đa dung nạp được là 35 mg/kg mỗi ngày. Liều tối đa dung nạp được là liều dùng hàng ngày cao nhất không gây độc cho máu trong 24 tuần điều trị liên tiếp. 

Nếu các huyết cầu trong phạm vi từ chấp nhận được đến độc, không được tăng liều. Nếu các huyết cầu ở mức độc, phải ngừng hydroxyurea cho đến khi phục hồi được các thông số huyết học. Khi đó, có thể dùng lại thuốc, nhưng liều phải giảm đi 2,5 mg/kg mỗi ngày so với liều vừa gây ra độc. Từ đó, cứ sau 12 tuần, liều hydroxyurea lại có thể tăng hoặc giảm 2,5 mg/kg mỗi ngày. Nhưng dù tăng cũng không được quá 35 mg/kg mỗi ngày.

Bệnh tăng hồng cầu vô căn

Liều khởi đầu 15 - 20 mg/kg, mỗi ngày 1 lần. Có thể cần thiết phải bổ sung trích máu tĩnh mạch để kiểm soát được hematocrit. Đáp ứng với hydroxyurea giữa các người bệnh thay đổi nhiều, nên liều phải thay đổi tùy theo hematocrit (thường dưới 45 - 50%) và độc tính trên máu của người bệnh.

Thông thường, người bệnh đáp ứng với liều 500 - 1 000 mg mỗi ngày. Một số người bệnh đáp ứng với liều thấp hơn, chỉ 1,5 - 2,0 g một tuần, cùng với thỉnh thoảng trích máu tĩnh mạch, nhưng lại có người bệnh cần dùng đến liều mỗi ngày 1,5 - 2,0 g hoặc hơn.

Hỗ trợ điều trị HIV: 1 000 - 1 500 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhiều lần.

Trẻ em 

Thiếu máu hồng cầu hình liềm

Liều cho trẻ em:

Hiện chưa xác định được liều dùng cho trẻ em, có thể dùng liều ban đầu 10 - 20 mg/kg, một lần mỗi ngày cho trẻ từ 1 đến 18 tuổi, sau đó điều chỉnh tăng dần 5 mg/kg/ngày từ 2 - 6 tháng cho tới liều tối đa là 30 mg/kg/ngày.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân suy thận: Giảm liều ban đầu còn 50% nếu eGFR thấp hơn 60 ml/phút/1,73 m2. Tránh dùng thuốc nếu eGFR thấp hơn 30 ml/phút/1,73 m2.

Có thể cần giảm liều hydroxyurea cho người cao tuổi. 

Bệnh nhân suy gan: Không cần giảm liều.

Thường gặp 

Suy tuỷ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, hồng cầu khổng lồ giống như trong thiếu máu ác tính, nhưng không phải do thiếu vitamin B12 hoặc acid folic và không nhất thiết kèm theo thiếu máu, thường thấy trong thời kỳ bắt đầu dùng thuốc, tiêu huyết và giảm sắt trong huyết tương, viêm miệng, buồn nôn, nôn, chán ăn, táo bón hoặc ỉa chảy, các phản ứng ở da.

Ít gặp 

Ban da, sần, ngứa, tăng sắc tố da, móng tay nhiễm melanin; da khô, loét da, đau, khi dùng thuốc lâu dài, loét niêm mạc miệng, loét biểu mô đường tiêu hoá, viêm tụy, viêm dạ dày, chán ăn, tiêu chảy, nôn, táo bón, nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, mất định hướng, ảo giác, co giật, sốt, ớn lạnh, người khó chịu, suy nhược, liều cao gây buồn ngủ.

Hiếm gặp

Khó tiểu tiện, chức năng ống thận giảm tạm thời, tăng acid uric huyết, sỏi acid uric niệu, tăng urê huyết và creatinin, phù lòng bàn tay, bàn chân, tăng transaminase, tăng bilirubin huyết, nhiễm độc gan, rụng tóc, hoại tử da, teo móng, ban đỏ ngoại vi, ung thư da, viêm mạch ở da có loét, ban tím da, phản ứng phổi cấp; xơ phổi, phù phổi, khó thở, viêm tụy dẫn đến tử vong đã được báo cáo (2 người bệnh), nhưng do đã phối hợp với thuốc điều trị HIV là didanosin, stavudin, indinavir, phù, đau thần kinh ngoại vi, yếu mệt.

Lưu ý chung

Hydroxyurea có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp. Cần thông báo cho người bệnh về các độc tính có thể xảy ra.

Cần phải có thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.

Người thao tác với thuốc, nhất là khi phải mở nang thuốc ra hoặc phải bẻ viên thuốc để chia liều, phải đi găng tay, đeo khẩu trang, đội mũ; tránh thuốc tiếp xúc với da và niêm mạc; không được để thuốc vương vãi ra vùng thao tác, nếu thuốc vương vãi, phải lau sạch ngay bằng khăn ẩm, rồi bỏ vào túi chất dẻo để đem đốt. Phải để xa tầm với của trẻ em.

Thận trọng với người gần đây đã dùng thuốc chữa ung thư gây độc tế bào hoặc dùng liệu pháp tia xạ, vì tai biến hay xảy ra hơn và nặng hơn.

Thuốc gây suy tủy xương, vì vậy, phải theo dõi các thông số huyết học, đặc biệt là bạch cầu, tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin, trước khi điều trị và định kỳ trong khi điều trị. 

Người bệnh dùng hydroxyurea điều trị bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm hoặc tăng hồng cầu vô căn cần được cho biết là: Hydroxyurea không phải chữa khỏi bệnh, mà chỉ có lợi chừng nào người bệnh còn duy trì sử dụng thuốc theo đúng chỉ định và chấp nhận các tai biến.

Tăng đại hồng cầu do hydroxyurea có thể là do thiếu hụt acid folic, cần dùng acid folic để dự phòng.

Cần phải thận trọng khi dùng hydroxyurea cho người bị suy thận, suy gan nặng, vì có thể gây ra ảo giác về thị giác và thính giác và độc mạnh về huyết học; vì vậy, cần theo dõi chức năng gan thận trước khi dùng thuốc và trong quá trình dùng thuốc. Nên kiểm tra nồng độ acid uric và uống nhiều nước trong quá trình điều trị.

Điều trị bằng hydroxyurea gây ra những tổn thương ban đỏ rải rác ở da. Những tổn thương này thường xảy ra sau vài năm điều trị và thường là lành tính. Tuy nhiên, có thể mất vài tháng để điều trị những tổn thương trong những trường hợp cần ngừng thuốc để điều trị. Thuốc cũng có thể gây ra các loét ở chân gây đau, có thể phải ngừng điều trị.

Bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị với hydroxyurea và các thuốc kháng virus dễ xảy ra hơn các biến chứng gây tử vong như viêm tụy, nhiễm độc gan, suy gan và triệu chứng viêm thận ngoại vi nặng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Dựa trên cơ chế hoạt động của nó, hydroxyurea có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng trong thời kỳ mang thai. Chỉ dùng khi không còn biện pháp nào khác để cứu người bệnh và phải biết rõ là thai sẽ bị tổn hại. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hydroxyurea bài tiết vào được sữa mẹ, thuốc gây tai biến nặng cho trẻ; vì vậy, không được dùng thuốc khi nuôi con bú. Nếu mẹ sử dụng thuốc thì không được cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Hydroxyurea có thể gây buồn ngủ. Bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc trừ khi không bị ảnh hưởng bởi tác dụng này của thuốc.

Quá liều Hydroxyurea và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi dùng liều cao và kéo dài, thường gây ra rất nhiều tai biến đã nêu trong mục tác dụng không mong muốn, nhưng mức độ nặng hơn, đặc biệt là độc tính trên máu. Ngoài ra, còn gặp đau, ban tím da, phù bàn tay, bàn chân kèm theo bong da chân, bàn tay. 

Cách xử lý khi quá liều

Xử trí bằng cách ngừng thuốc, thực hiện các biện pháp chăm sóc, hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. Nếu suy tủy nặng, phải truyền khối hồng cầu hoặc khối tiểu cầu.

Quên liều và xử trí

Nếu bạn quên dùng một liều thuốc này, không được dùng liều đã quên. Dùng thuốc tại thời điểm liều tiếp theo; không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.