Idarubicin - Thuốc chống ung thư, kháng sinh độc tế bào

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Idarubicin hydrochloride

Loại thuốc

Chống ung thư loại anthracyclin bán tổng hợp. 

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm: 1 mg/ml. Lọ 5 ml, 10 ml, 20 ml. 

Bột để pha dung dịch tiêm: 5 mg, 10 mg, 20 mg. 

Viên nang: 5 mg, 10 mg.

Idarubicin là chất được chỉ định dùng phối hợp với các thuốc khác để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở người lớn và dùng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em. Được dùng trong điều trị ung thư vú giai đoạn muộn sau thất bại với hóa trị liệu trước đó (không bao gồm anthracyclin).

Idarubicin là 4-demethoxy daunorubicin. Idarubicin là một thuốc tương tự daunorubicin, xen vào giữa các cặp base của DNA, có tác dụng ức chế tổng hợp acid nucleic, tương tác với topoisomerase II và cũng tương tác với màng tế bào và làm biến đổi chức năng màng; điều này có thể góp một phần quan trọng trong cả tác dụng chống ung thư và gây độc cho tim của thuốc. Trong cấu trúc anthracyclin của idarubicin không có nhóm methoxy ở vị trí 4, nên thuốc có ái lực cao với lipid và do đó tăng khả năng thâm nhập vào tế bào so với các anthracyclin khác.

Hấp thu

Khác với các anthracyclin khác (doxorubicin, daunorubicin), sau khi uống, idarubicin được hấp thu rất nhanh ở ống tiêu hóa. Sinh khả dụng khác nhau trên mỗi người bệnh.

Phân bố thuốc

Ở người lớn bị bệnh bạch cầu với chức năng thận và gan bình thường, sau khi được tiêm tĩnh mạch idarubicin 10 - 12 mg/m2 mỗi ngày trong 3 - 4 ngày, điều trị đơn độc hoặc phối hợp với cytarabin thấy có một giai đoạn phân bố nhanh với thể tích phân bố rất cao, điều đó chứng tỏ thuốc gắn mạnh vào mô. Nồng độ đỉnh trong các tế bào có nhân của máu ngoại vi và trong tủy xuất hiện trong vòng vài phút sau khi tiêm thuốc vào tĩnh mạch và cao gấp hơn một trăm lần nồng độ trong huyết tương.

Chuyển hóa thuốc

Idarubicin bị enzym aldoketoredutase chuyển hóa thành idarubicinol là dẫn xuất chính, có hoạt tính. Idarubicin và idarubicinol gắn vào protein huyết tương với tỷ lệ tương ứng 97% và 94%. Nồng độ idarubicin và chất chuyển hóa có hoạt tính trong dịch não tủy đã được định lượng, nhưng kết quả đang cần được đánh giá về mặt lâm sàng. Không rõ idarubicin và các dẫn xuất có vào sữa hay không.

Độ thanh thải huyết tương gấp 2 lần lưu lượng máu dự kiến ở gan, chứng tỏ chuyển hóa ngoài gan mạnh.

Thải trừ Idarubicin

Được chuyển hóa chủ yếu thành chất chuyển hóa có hoạt tính, idarubicinol, qua aldoketoreductase. Trải qua quá trình trao đổi chất ngoài gan sâu rộng. Bài tiết chủ yếu qua phân qua mật và ở mức độ ít hơn qua nước tiểu.

Tương tác Idarubicin với các thuốc khác

Idarubicin làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vắc-xin (sống) do đó không dùng đồng thời. Idarubicin làm giảm nồng độ/tác dụng của các glycosid tim, vắc-xin (bất hoạt). Bevacizumab, thuốc ức chế P-glycoprotein, dẫn xuất của taxan, trastuzumab làm tăng nồng độ và tác dụng của idarubicin.

Tương tác gây tăng suy tủy khi phối hợp với các thuốc khác cũng gây suy tủy để điều trị bệnh bạch cầu. Tương tác gây tăng độc tim ở những người bệnh trước đã điều trị bằng các thuốc kìm tế bào gây độc tim.

Một số thuốc khác có thể tương tác với các anthracyclin như: Các vinca alkaloid (kháng chéo), amphotericin B (tăng hấp thu thuốc) và cyclosporin và streptomycin (giảm độ thanh thải thuốc và tăng độc tính). Đa số tương tác thuốc đó mới chỉ được nghiên cứu in vitro, và cần phải được lâm sàng xác nhận.

Quá mẫn với idarubicin hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc, các anthracycline hoặc anthracenediones khác.

Suy tim sung huyết.

Suy gan nặng.

Suy thận nặng.

Nhiễm trùng không kiểm soát.

Bệnh cơ tim nặng.

Nhồi máu cơ tim gần đây.

Loạn nhịp tim nghiêm trọng.

Suy tủy dai dẳng.

Điều trị trước đó với liều tích lũy tối đa của idarubicin hydrochloride và/hoặc các anthracycline và anthracenediones khác.

Phụ nữ cho con bú.

Liều dùng Idarubicin

Người lớn

Đường tiêm: 8 - 12 mg/m²/ngày, trong 3 ngày, tiêm tĩnh mạch chậm (10 - 15 phút) phối hợp với cytosin arabinosid. 

Đường uống: Bệnh bạch cầu cấp không phải lympho: 30 mg/m²/ngày, trong 3 ngày (đơn trị liệu); 15 - 30 mg/m²/ngày, trong 3 ngày (trị liệu kết hợp) 

Ung thư vú tiến triển: Uống 45 mg/m²/ngày, liều một lần hoặc 15 mg/m²/ngày trong 3 ngày liên tiếp; cứ sau 3 - 4 tuần lại lặp lại (đơn trị liệu).

Trẻ em

Bệnh bạch cầu: 10 - 12 mg/m² x 1 lần/ngày, dùng trong 3 ngày, cứ 3 tuần nhắc lại. Các bệnh u đặc: 5 mg/ml x 1 lần/ngày, dùng trong 3 ngày, cứ 3 tuần dùng nhắc lại.

Đối tượng khác 

Suy thận

Nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 2 mg/100 ml, liều giảm 25%. 

Suy gan

Nếu bilirubin 1,5 - 5 mg/100 ml hoặc aspartat transaminase 60 - 180 đơn vị thì giảm liều 50%. 

Nếu bilirubin > 5 mg/ml hoặc aspartat transaminase > 180 đơn vị thì không được dùng thuốc.

Cách dùng thuốc Idarubicin

Khi dùng đường uống

Bệnh bạch cầu cấp không phải lympho: 30 mg/m²/ngày, trong 3 ngày (đơn trị liệu); 15 - 30 mg/m²/ngày, trong 3 ngày (trị liệu kết hợp).

Ung thư vú tiến triển: Uống 45 mg/m²/ngày, liều một lần hoặc 15 mg/m²/ngày trong 3 ngày liên tiếp; cứ sau 3 - 4 tuần lại lặp lại (đơn trị liệu).

Dùng đường tiêm 

Chỉ được dùng theo đường tĩnh mạch. Tuyệt đối không được tiêp bắp hoặc tiêm dưới da.

Pha idarubicin lọ 5 mg, 10 mg và 20 mg tương ứng với 5 ml, 10 ml và 20 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% để có nồng độ cuối cùng 1 mg idarubicin/ml. Không dùng dung môi có chất kìm khuẩn. Phải tiêm chậm (10 - 15 phút) vào ống dây truyền cho chảy tự do vào tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%. Dây truyền phải nối vào một kim bướm và nên luồn vào một tĩnh mạch lớn. Loại bỏ dung dịch thuốc không dùng. 

Chú ý: Phải đeo kính bảo vệ, mang găng tay, mặc áo choàng khi pha và tiêm truyền thuốc để tránh thuốc dính vào da và nhất là vào mắt. Nếu da bị dính thuốc, phải rửa ngay bằng xà phòng và nước thật kỹ. Nếu mắt bị dính thuốc phải tưới rửa ngay theo phương pháp chuẩn của nhãn khoa.

Thường gặp 

Đau đầu, sốt, co giật, rụng tóc, ban đỏ, mày đay, viêm niêm mạc, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng, chán ăn, nước tiểu đỏ, chảy máu, thiếu máu, ức chế tủy xương, giảm bạch cầu (thấp nhất: 8 - 29 ngày).

Hoại tử chỗ thoát mạch, dải ban đỏ, rộp da, đau đầu, bệnh thần kinh ngoại vi, thay đổi tâm thần, co giật, rối loạn tiểu não, tai biến trên phổi là 39%, các triệu chứng ở phổi có liên quan đến dị ứng là 2%, nhiễm khuẩn.

Ít gặp 

Loạn nhịp tim, biến đổi điện tim, bệnh cơ tim, suy tim sung huyết, nhiễm độc cơ tim, loạn nhịp tim cấp tính đe dọa tính mạng.

Tăng acid uric huyết, tăng enzym gan hoặc bilirubin, rối loạn nặng chức năng gan, thay đổi kết quả thăm dò chức năng thận, rối loạn nặng chức năng thận, viêm ruột - đại tràng nặng, có khi bị thủng.

Hiếm gặp

Sốc phản vệ, xuất huyết não, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, nhĩ thất và blốc nhánh, loét dạ dày, ban đỏ. 

Không xác định tần suất 

Hội chứng ly giải khối u.

Lưu ý chung

Người cao tuổi dễ bị các tai biến hơn so với người trẻ. Nguy cơ độc với tim tăng ở bệnh nhân đã/đang được xạ trị vùng trung thất, bị thiếu máu, bị suy tủy, nhiễm khuẩn, viêm màng ngoài tim, bị bệnh cơ tim, bị suy giảm nặng chức năng gan và/hoặc thận. Trong một số thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, người ta đã nhận thấy tỷ lệ tử vong do suy tủy ở người bệnh trên 55 tuổi cao hơn điều trị bằng daunorubicin. 

Trước và trong thời gian điều trị, phải kiểm tra lặp lại nhiều lần chức năng gan và thận, đồng thời phải kiểm tra đều đặn máu và chức năng tim. Phân số tống máu từ thất trái (LVEF) được coi là cách đo tốt để phát hiện sự phát triển đáng sợ của bệnh cơ tim. Phải điều trị nhiễm khuẩn toàn thân trước khi bắt đầu dùng idarubicin. 

Phải tránh nồng độ acid uric cao do phá hủy tế bào bạch cầu bị bệnh và do đó cần phải giám sát nồng độ acid uric trong máu và phải điều trị. Có thể điều trị bằng allopurinol để tránh bệnh thận do acid uric. Đưa thêm nhiều nước vào cơ thể cũng quan trọng để thận tăng cường bài xuất xanthin.

Phải khám và theo dõi kỹ bệnh nhân dùng idarubicin bị đau bụng để phòng bị thủng ruột. Idarubicin thoát mạch có thể gây hoại tử mô tại chỗ nặng. Thoát mạch có thể xảy ra, có hoặc không kèm theo cảm giác buốt hoặc rát bỏng, ngay cả khi hút máu trở lại tốt vào kim truyền.

Nếu có triệu chứng hoặc dấu hiệu của thoát mạch, phải ngừng ngay tiêm hoặc truyền và truyền lại ở một tĩnh mạch khác. Nếu có thoát mạch hoặc nghi ngờ có thoát mạch, phải đắp ngay túi đá lên vùng bị tổn thương trong 30 phút, sau đó mỗi ngày đắp 4 lần, mỗi lần 30 phút trong 3 ngày và nâng cao chi được tiêm 24 - 28 giờ, sau đó để trở lại hoạt động bình thường nếu chịu được.

Phải luôn luôn quan sát, theo dõi và nếu có xuất hiện phản ứng tại chỗ (ví dụ: Đau, phù, hồng ban, nổi phỏng) thì phải can thiệp ngoại khoa tạo hình. Nếu có loét và đau kéo dài ở chỗ thoát mạch thì có khi phải cắt lọc chỗ tổn thương. Không được chườm nóng hoặc dùng natri hydrocarbonat (NaHCO3) vì có thể gây tổn hại mô tại chỗ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Khả năng gây độc cho phôi của idarubicin đã được chứng minh trong cả nghiên cứu in vitro và in vivo. Tuy nhiên, không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát trên phụ nữ mang thai. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên được khuyến cáo không mang thai trong thời gian điều trị và áp dụng các biện pháp tránh thai an toàn đầy đủ trong thời gian điều trị theo đề nghị của bác sĩ .

Idarubicin chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích mang lại là xác đáng với nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi. Bệnh nhân cần được thông báo về nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi. Những bệnh nhân mong muốn có con sau khi hoàn thành liệu pháp nên được tư vấn di truyền trước nếu thích hợp và có sẵn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Người ta chưa biết liệu idarubicin hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không nên cho con bú trong thời gian điều trị bằng idarubicin.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ảnh hưởng của idarubicin lên khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc chưa được đánh giá một cách có hệ thống.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Suy tủy nặng và kéo dài, tim bị nhiễm độc cấp; suy tim muộn, tăng nhiễm độc đường tiêu hóa.

Cách xử lý khi quá liều Idarubicin

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu. Điều trị hỗ trợ là cần thiết, bao gồm: Truyền tiểu cầu, kháng sinh, điều trị triệu chứng viêm niêm mạc. Thẩm tách màng bụng và thẩm tách thận nhân tạo cũng không chắc chắn là có hiệu quả điều trị và giảm độc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.