Imipenem: Kháng sinh nhóm beta-lactam

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Imipenem và thuốc ức chế enzyme

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm beta-lactam

Thành phần 

Imipenem, cilastatin

Imipenem, relebactam

Dạng thuốc và hàm lượng

Dạng thuốc bột để pha tiêm:

• Tiêm bắp: Imipenem 500 mg và cilastatin 500 mg; imipenem 750 mg và cilastatin 750 mg.
• Tiêm tĩnh mạch: Imipenem 250 mg và cilastatin 250 mg; imipenem 500 mg và cilastatin 500 mg.

Mặc dù imipenem là thuốc kháng khuẩn rất mạnh, nhưng không nên lạm dụng thuốc. Imipenem không phải là thuốc lựa chọn đầu tiên mà chỉ dành để điều trị những nhiễm khuẩn nặng, trường hợp đã dùng các kháng sinh khác không hiệu quả.

Imipenem - cilastatin có hiệu quả trên nhiều loại nhiễm khuẩn. Được chỉ định trong các trường hợp bệnh nặng, bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu và đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn ổ bụng và phụ khoa, nhiễm khuẩn da, mô mềm, xương và khớp.

Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn hỗn hợp mắc phải ở bệnh viện. Chấn thương nặng với nhiều tổn thương kèm theo nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn ở chân của người bệnh đái tháo đường do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp.

Điều trị nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày - ruột hoặc đường sinh dục nữ. Những trường hợp nhiễm khuẩn rất nặng, ngay cả khi không biết rõ loại vi khuẩn nào, hoặc trong những trường hợp nghi nhiễm cả vi khuẩn kỵ khí và ưa khí.

Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp mà những thuốc khác có phổ hẹp hơn không có hiệu quả hoặc bị chống chỉ định do độc tính cao.

Không nên dùng phối hợp imipenem - cilastatin với những kháng sinh khác.

Imipenem là một kháng sinh carbapenem bán tổng hợp thuộc nhóm beta-lactam có phổ tác dụng rất rộng. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn tương tự penicilin do ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn.

Imipenem có ái lực và gắn kết với phần lớn các protein gắn penicilin (PBP) của vi khuẩn bao gồm PBP 1a, 1b, 2, 4, 5 và 6. Tuy nhiên, thuốc dễ bị chuyển hóa ở thận bởi enzym dehydropeptidase I.

Do vậy, imipenem thường được dùng kết hợp  với cilastatin,  một chất ức chế enzym.

Trên thực tế, cilastatin không có tác dụng kháng khuẩn, mà chỉ đóng vai trò như một chất bảo vệ, tránh cho imipenem không bị thủy phân bởi enzym và làm tăng đáng kể nồng độ của imipenem nguyên vẹn  trong đường tiết niệu.

Hấp thu

Imipenem thực tế không hấp thu qua đường uống, nên phải dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Khi tiêm bắp imipenem liều 500 mg cùng với cilastatin, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được khoảng 10 microgam/ml trong vòng 2 giờ.

Phân bố

Imipenem - cilastatin khuếch tán tốt vào trong nhiều mô của cơ thể, nước bọt, đờm, mô màng phổi, dịch khớp, dịch não tủy và mô xương. Imipenem và cilastatin phân bố vào nhau thai và nước ối, có bài tiết ra sữa.

Khoảng 20% imipenem và 40% cilastatin liên kết với protein huyết thanh.

Chuyển hóa

Chuyển hóa một phần ở thận bởi dehydropeptidase I tạo thành chất chuyển hóa không có tác dụng mà lại độc với thận.

Thải trừ

Imipenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận, khoảng 1% imipenem đào thải qua mật vào phân.

Chỉ khoảng 5 - 45% liều imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi, tăng lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin.

Thời gian bán thải của imipenem và cilastatin đều khoảng 1 giờ, kéo dài trong trường hợp suy giảm chức năng thận và trẻ sơ sinh (3 giờ đối với imipenem và 12 giờ đối với cilastatin ở người bệnh vô niệu). 

Cilastatin cũng được đào thải chính vào nước tiểu, chủ yếu ở dạng không chuyển hóa và khoảng 12% ở dạng N-acetyl cilastatin.

Cả imipenem và cilastatin đều có thể loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Tương tác với các thuốc khác

Dùng đồng thời probenecid, imipenem và cilastin có thể gây tăng và kéo dài nồng độ cilastatin trong huyết tương, tăng rất ít nồng độ của imipenem

Trong in vitro, các aminoglycosid có tác dụng kháng khuẩn cộng hợp hoặc hiệp đồng với imipenem trên một số chủng vi khuẩn Gram dương nên có thể phối hợp khi cần thiết.

In vitro, imipenem đối kháng tác dụng kháng khuẩn của các kháng sinh beta lactam trên rất nhiều chủng vi khuẩn. Tác dụng đối kháng trên lâm sàng chưa được rõ, cho nên không phối hợp các thuốc này trong điều trị.

Ganciclovir: Cơn động kinh đã xảy ra ở một vài bệnh nhân dùng đồng thời imipenem và ganciclovir. Chỉ kết hợp điều trị các thuốc này khi lợi ích hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra.

Với các thuốc chống nhiễm khuẩn khác: In vitro, tác dụng kháng khuẩn của imipenem và co-trimoxazol nói chung có sự hiệp đồng, nhưng ý nghĩa trên lâm sàng chưa được xác định. Một vài thuốc kháng sinh có thể có tác dụng hiệp đồng hoặc đối kháng với imipenem. Tuy nhiên, mức độ tương tác trên lâm sàng chưa rõ, nên chưa xác định để có thể phối hợp trong điều trị.

Imipenem - cilastatin có thể làm giảm tác dụng của BCG, cyclosporin, divalproex, vắc xin thương hàn, acid valproic.

Tương kỵ thuốc

Imipenem mất hoạt tính ở pH acid hoặc kiềm. Không trộn lẫn imipenem - cilastatin vào những kháng sinh khác. Tuy nhiên, thuốc có thể dùng đồng thời, nhưng tiêm ở vị trí khác nhau, như khi phải kết hợp điều trị với các aminoglycosid.

Quá mẫn đối với imipenem - cilastatin hoặc các thành phần khác. 

Do dạng tiêm bắp có lidocain hydroclorid, nên chống chỉ định dạng bào chế này đối với những người bệnh có tiền sử nhạy cảm đối với các thuốc gây tê thuộc loại amid, và những người bệnh bị sốc nặng hoặc bị blốc tim.

Cách dùng

Hỗn hợp imipenem - cilastatin thường được dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.

Dạng hỗn dịch được dùng tiêm bắp sâu trong các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình. Thuốc tiêm bắp có thể pha trong thuốc tiêm lidocain hydroclorid 1% (không có epinephrin), tiêm trong vòng 1 giờ sau khi pha. Không tiêm trực tiếp thuốc dạng hỗn dịch vào tĩnh mạch.

Tiêm truyền tĩnh mạch:

• Pha thuốc với các dung dịch tiêm truyền thích hợp để có nồng độ cuối cùng khoảng 2,5 mg/ml, không quá 5 mg/ml.
• Tốc độ truyền tùy thuộc vào liều, trong khoảng 30 - 60 phút.
• Dung dịch truyền thích hợp có thể dùng là dung dịch natri clorid 0,9%, glucose 5% hoặc 10%, manitol 10%.

Cần theo dõi bệnh nhân để kịp thời phát hiện nếu có thể bị co giật. Nếu thấy buồn nôn và/hoặc nôn trong khi dùng thuốc, giảm tốc độ truyền.

Liều đùng

Người lớn

Tiêm truyền tĩnh mạch:

• Nhiễm khuẩn từ nhẹ  đến  vừa:  250  -  500  mg,  6  -  8  giờ/lần  (1 - 4 g/ngày).
• Nhiễm khuẩn nặng với những vi khuẩn chỉ nhạy cảm mức độ vừa: 1 g/lần, cứ 6 - 8 giờ/lần. Liều tối đa mỗi ngày: 4 g hoặc 50 mg/kg. Tiêm truyền: 250 - 500 mg trong 20 - 30 phút, liều 1 g trong 40 - 60 phút.

Tiêm bắp:

• Chỉ áp dụng với nhiễm khuẩn từ nhẹ đến vừa: 500 - 750 mg, cứ 12 giờ một lần. (Ghi chú: Liều 750 mg được dùng cho những nhiễm khuẩn trong ổ bụng và những nhiễm khuẩn nặng hơn ở đường hô hấp, da và phụ khoa).
• Tổng liều tiêm bắp không vượt quá 1500 mg/ngày. Tiêm bắp sâu trong khối cơ lớn.

Để dự phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu ở người lớn:

• Nên truyền tĩnh mạch 1000 mg vào lúc khởi mê và 1000 mg vào 3 giờ sau đó.
• Đối với các phẫu thuật có nguy cơ cao, có thể cho thêm 2 liều 500 mg vào giờ thứ tám và thứ mười sáu sau khi dẫn mê.

Trẻ em

Trẻ em (dưới 12 tuổi):

Độ an toàn và hiệu lực của imipenem chưa được xác định đối với trẻ em, nhưng imipenem tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng có hiệu quả, với liều 12 - 25 mg/kg (imipenem), 6 giờ một lần.

• Dưới 1 tuần, cân nặng ít nhất 1500 g: 25 mg/kg (thành phần imipenem) mỗi 12 giờ. 
• 1 đến 4 tuần, cân nặng ít nhất 1500 g: 25 mg/kg (thành phần imipenem) mỗi 8 giờ. 
• 4 tuần đến 3 tháng, cân nặng ít nhất 1500 g: 25 mg/kg (thành phần imipenem) mỗi 6 giờ. 
• 3 tháng tuổi trở lên: 15 đến 25 mg/kg (thành phần imipenem) mỗi 6 giờ. 

Liều tối đa: 4 g/ngày.

Đối tượng khác

Trường hợp suy thận:

Liều tối đa dựa trên độ thanh thải creatinin: 

• ClCr: 31 - 70 ml/phút, 75% liều thường dùng: Liều 500mg, cách nhau 6 - 8 giờ.
• ClCr: 21 - 30 ml/phút, 50% liều thường dùng: Liều 500 mg, cách nhau 8 - 12 giờ.
• ClCr: 6 - 20 ml/phút, 25% liều  thường  dùng:  Liều  250  mg  (hoặc 3,5 mg/kg) cách nhau 12 giờ.
• CrCl ≤ 5 ml/phút: Chỉ nên cho dùng imipenem nếu bắt đầu thẩm tách máu trong vòng 48 giờ.

Dùng một liều bổ sung sau khi thẩm tách máu.

Chưa có thông tin về độ an toàn và hiệu quả dùng thuốc theo đường tiêm bắp cho người bệnh suy thận.

Người bệnh < 30 kg bị suy thận không nên chỉ định imipenem - cilastatin.

Suy gan:

Không khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Người cao tuổi:

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận bình thường.

Thường gặp 

Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm tĩnh mạch nơi tiêm.

Ít gặp 

Hạ huyết áp, đánh trống ngực, Cơn động kinh, ban đỏ, viêm đại tràng màng giả, giảm bạch cầu trung tính (gồm cả mất bạch cầu hạt), tăng bạch cầu ái toan, thiếu máu, thử nghiệm Coombs (+), giảm tiểu cầu, tăng thời gian prothrombin, tăng AST, ALT, phosphatase kiềm và bilirubin, đau ở chỗ tiêm, tăng urê và creatinin huyết, xét nghiệm nước tiểu không bình thường.

Hiếm gặp

Viêm đại tràng giả mạc, nhiễm nấm Candida, phản ứng phản vệ, bệnh não, loạn cảm, run khu trú, thay đổi vị giác, mất thính lực, suy thận cấp, thiểu niệu / vô niệu, đa niệu, đổi màu nước tiểu.

Lưu ý chung

Trước khi điểu trị, nên tìm hiểu kỹ về các tiền sử phản ứng quá mẫn trước đó với kháng sinh nhóm beta-lactam, vì có dị ứng chéo một phần giữa thuốc với kháng sinh khác thuộc nhóm beta-lactam, penicillin, cephalosporin.

Tác dụng phụ (ADR) về thần kinh trung ương (TKTW) như giật rung cơ, trạng thái lú lẫn hoặc cơn co giật đã xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch imipenem - cilastatin. Các ADR này thường gặp hơn ở những người bệnh có rối loạn TKTW đồng thời với suy giảm chức năng thận.

Cũng như đối với các kháng sinh khác, việc sử dụng kéo dài imipenem - cilastatin có thể dẫn tới sự phát triển quá mức các vi sinh vật không nhạy cảm.

Độ an toàn và hiệu lực ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định. 

Liều cho người cao tuổi thường thấp hơn, vì chức năng thận bị giảm.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Imipenem đi qua nhau thai. Chưa có những nghiên cứu đầy đủ dùng imipenem - cilastatin ở phụ nữ mang thai. Chỉ dùng thuốc này cho phụ nữ mang thai khi lợi ích thu được hơn hẳn so với nguy cơ có thể xảy ra đối với người mẹ và bào thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Vì imipenem phân bố trong sữa mẹ, cần dùng thận trọng imipenem - cilastatin đối với phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Tuy nhiên, có một số tác dụng phụ (như ảo giác, chóng mặt, buồn ngủ và chóng mặt) liên quan đến sản phẩm này có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của một số bệnh nhân.

Quên liều và xử trí

Vì thuốc được sử dụng trong các cơ sở y tế và bởi nhân viên y tế, nên bệnh nhân không có hoặc ít có  khả năng quên liều.

Quá liều Imipenem và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng quá liều gồm tăng nhạy cảm thần kinh - cơ, cơn co giật.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, ngừng dùng imipenem - cilastatin, điều trị triệu chứng, và áp dụng những biện pháp hỗ trợ cần thiết.

Có thể áp dụng thẩm tách máu để loại trừ thuốc ra khỏi máu.