Neostigmine: Thuốc kháng cholinesterase

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Neostigmine (Neostigmin)

Loại thuốc

Thuốc kháng cholinesterase, thuốc tác dụng giống thần kinh đối giao cảm.

Dạng thuốc và hàm lượng

Ống tiêm (neostigmine methylsulfat): 0,25 mg/1 ml; 0,5 mg/1 ml; 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/10 ml; 10 mg/10 ml.

Viên nén (neostigmine bromid): 15 mg

Bệnh nhược cơ.

Liệt ruột và bí tiểu sau phẫu thuật (sau khi loại trừ tắc do cơ học). 

Giải độc khi dùng quá liều thuốc giãn cơ kiểu cura (thuốc giãn cơ không khử cực như tubocurarin, metocurin, galamin hoặc pancuronium).

Neostigmine là một thuốc kháng cholinesterase, ức chế thủy phân acetylcholin bằng cách cạnh tranh thuận nghịch với acetylcholin để gắn vào acetylcholinesterase. Phức hợp neostigmine-enzym bị thủy phân với 1 tốc độ chậm hơn nhiều so với phức hợp acetylcholin- enzym. Do đó, acetylcholin tích lũy ở sinap cholinergic nên tác dụng tăng và kéo dài. Neostigmine gây đáp ứng cholinergic lan tỏa, bao gồm co đồng tử, tăng trương lực cơ ruột và cơ xương, co thắt phế quản và niệu quản, tim đập chậm, kích thích tuyến nước bọt và mồ hôi. Ngoài ra, neostigmine còn có tác dụng giống acetylcholin trực tiếp trên cơ xương.

Do có cấu trúc ammoni bậc 4, neostigmine liều trung bình không qua được hàng rào máu - não để có tác dụng đối với hệ TKTW. Tuy vậy, liều cực cao gây kích thích hệ TKTW, tiếp theo là ức chế hệ TKTW, ngoài chẹn thần kinh - cơ khử cực, còn có thể dẫn đến suy hô hấp, liệt và tử vong. Neostigmine làm giảm tác dụng giống cura trên cơ xương và làm giảm tác dụng ức chế cơ hô hấp của cura.

Neostigmine chỉ có tác dụng đối kháng với các thuốc “giãn cơ tác dụng ngoại vi và không khử cực” kiểu cura. Với những thuốc gây khử cực bền ở tấm vận động, như suxamethonium thì neostigmine không thể đối kháng được. 

Hấp thu

Neostigmine hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Ở bệnh nhân bị bệnh nhược cơ, ăn kiêng, sau khi uống một liều đơn 30 mg, chỉ khoảng 1 - 2% thuốc được hấp thu, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ sau khi uống hoặc 30 phút sau khi tiêm bắp.

Phân bố

Neostigmine không qua được nhau thai và không vào sữa mẹ khi dùng liều điều trị. Khoảng 15 - 25% neostigmine liên kết với protein huyết tương.

Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc bắt đầu tác dụng trong 1 - 20 phút, kéo dài 1 - 2 giờ; khi tiêm bắp, thuốc tác dụng sau 20 - 30 phút và kéo dài 2,5 - 4 giờ.

Chuyển hóa

Neostigmine bị thủy phân bởi acetylcholinesterase thành 3-hydroxyphenyltrimethyl-ammonium (3 - OH PTM), chất này trong động vật có hoạt tính tương tự nhưng yếu hơn neostigmine. 

Neostigmine cũng được chuyển hóa ở gan.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của thuốc ở người có chức năng thận bình thường từ 0,5 - 2 giờ, lâu hơn ở người bị bệnh thận giai đoạn cuối.

Ở dạng muối methylsulfat để tiêm, neostigmine được thải trừ nhanh và bài xuất qua nước tiểu ở dạng không đổi và dạng chuyển hóa

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc có hoạt tính chẹn thần kinh cơ như kháng sinh aminoglycosid, clindamycin, colistin, cyclopropan và các thuốc gây mê đường hô hấp dẫn chất halogen có thể đối kháng tác dụng của neostigmine. Neostigmine tương tác với các thuốc gây mê đường hô hấp hydrocarbon, như cloroform, cyclopropan, enfluran, halothan, methoxylfluran, tricloroethylen có thể làm tăng nguy cơ độc tính.

Neostigmine, đặc biệt ở liều cao, có thể làm giảm hoạt tính chẹn thần kinh - cơ của quinin.

Thuốc chẹn thần kinh cơ: Neostigmine không đối kháng mà làm cho dùng neostigmine không hiệu quả.

Neostigmine tiêm thuốc đối kháng hiệu quả tác dụng của các thuốc giản cơ không khử cực (như tubocuraron, metocurin, galamin hoặc pancuronium).

Corticosteroid có thể làm tăng tác dụng của neostigmine.

Atropin đối kháng với tác dụng muscarinic của neostigmine và tương tác này được sử dụng để làm mất các triệu chứng muscarinic trong ngộ độc neostigmine.

Tương kỵ thuốc.

Tránh dùng neostigmine và atropin trong cùng một bơm tiêm, vì có khả năng gây phản ứng.

Tắc ruột và tắc đường tiết niệu nguyên nhân cơ học hoặc viêm màng bụng hoặc phình đại tràng. Có tiền sử quá mẫn với neostigmine và bromid (ion bromid từ neostigmine bromid có thể gây phản ứng dị ứng) hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc

Liều dùng

Người lớn

Bệnh nhược cơ:

Chẩn đoán: Ngừng tất cả các thuốc kháng cholinesterase trước 8 giờ.

Neostigmine methylsulfat tiêm bắp: 0,022 mg/kg.

Atropin 0,011 mg/kg tiêm tĩnh mạch ngay trước (hoặc tiêm bắp trước 30 phút) và neostigmine 0,022 mg/kg tiêm bắp. Nếu có phản ứng cholinergic phải ngừng test và dùng 0,4 - 0,6 mg atropin tĩnh mạch.

Nếu kết quả không kết luận được, làm lại test 1 ngày khác với neostigmine 0,031 mg/kg tiêm bắp, tiêm bắp trước atropin 0,016 mg/kg.

Điều trị (triệu chứng): Liều thay đổi từng ngày, tùy theo bệnh đỡ hoặc nặng lên. Liều phải điều chỉnh theo nhu cầu, như liều cao cho lúc mệt nhất (như 30 phút trước khi ăn). Dùng neostigmine bromid. 

Liều thông thường duy trì: 15 - 375 mg, trung bình 150 mg; có 1 số người bệnh: 30 - 40 mg, cách 2 - 4 giờ/lần.

Nếu phải tiêm, neostigmine methylsulfat: 0,5 - 2,5 mg tĩnh mạch, tiêm bắp, dưới da. Nếu dùng liều cao hơn, phải cho thêm atropin tĩnh mạch 0,6 - 1,2 mg. Phải giảm liều hoặc loại bỏ neostigmine bromid hoặc methylsulfat nếu có thể, nếu người bệnh phải dùng máy thở hoặc dùng biện pháp corticosteroid.

Giải độc (đảo ngươc) tác dụng của thuốc chẹn thần kinh - cơ không khử cực kiểu cura sau phẫu thuật:

Liều thông thường: Neostigmine methylsulfat: 0,5 - 2,5 mg tiêm tĩnh mạch chậm đối kháng với đại đa số các thuốc chẹn thần kinh cơ không khử cực liều trung bình ở người lớn. Tổng liều neostigmine methylsulfat thường không vượt quá 5 mg.

Để chống lại tác dụng muscarin của neostigmine methylsulfat, cho 0,6 - 1,2 mg atropin sulfat hoặc 0,2 - 0,6 mg glycopyrolat (khoảng 0,2 mg glycopyrolat cho mỗi 1 mg neostigmine methylsulfat) phải cho tiêm tĩnh mạch cùng hoặc 1 vài phút trước neostigmine methylsulfat. Khi có tim đập chậm, phải cho tiêm tĩnh mạch thuốc kháng muscarin trước neostigmine methylsulfat để tăng tần số tim lên khoảng 80 lần/phút.

Hồi phục hoàn toàn thường xảy ra trong vòng 3 - 5 phút, nhưng có thể muộn hơn nếu có suy nhược nặng, giảm kali huyết.

Hô hấp phải phục hồi tốt mới ngừng hô hấp hỗ trợ.

Trướng bụng và bí tiểu sau phẫu thuật:

Dự phòng: Neostigmine methylsulfat: 0,25 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp cho người lớn, cách 6 giờ/lần, trong 2 - 3 ngày.

Điều trị: 0,5 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp khi loại trừ tắc cơ học. Nếu trong vòng 1 giờ sau liều đầu tiên mà vẫn không tiểu tiện được, phải cho thông tiểu.

Liều 0,5 mg/lần có thể lặp lại cách nhau 3 giờ cho 5 liều sau khi bàng quang trống rỗng.

Trẻ em

Bệnh nhược cơ:

Để chẩn đoán: Ngừng tất cả các thuốc kháng cholinesterase trước 8 giờ.

Neostigmine methylsulfat: 0,025 - 0,04 mg/kg tiêm bắp. Trước đó 30 phút, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp atropin 0,011 mg/kg hoặc ngay trước khi tiêm neostigmine nếu tiêm atropin tĩnh mạch. 

Điều trị (triệu chứng): 2 mg/kg/ngày, chia thành nhiều liều, cách 3 - 4 giờ/lần. Nếu phải tiêm, neostigmine methylsulfat: 0,5 - 2,5 mg tĩnh mạch, tiêm bắp, dưới da. Nếu dùng liều cao hơn, phải cho thêm atropin tĩnh mạch 0,6 - 1,2 mg. 

Giải độc (đảo ngươc) tác dụng của thuốc chẹn thần kinh - cơ không khử cực kiểu cura sau phẫu thuật:

Trẻ nhỏ: 0,025 - 0,1 mg/kg neostigmine methylsulfat tiêm tĩnh mạch cùng atropin sulfat hoặc glycopyrolat.

Trẻ em: 0,025 - 0,08 mg/kg neostigmine methylsulfat (cùng atropin sulfat hoặc glycopyrolat).

Đối tượng khác

Người suy thận: Nên giảm liều theo độ thanh thải creatinin (CrCl):

CrCl từ 10 - 50 ml/phút: Dùng 50% liều thông thường.

CrCl < 10 ml/phút: Dùng 5% liều thông thường.

Cách dùng 

Neostigmine bromid uống; neostigmine methylsulfat tiêm bắp, tĩnh mạch hay tiêm dưới da. Liều uống neostigmine bromid gấp khoảng 30 lần liều tiêm neostigmine methylsulfat

Thường gặp 

Tăng tiết nước bọt, ra mồ hôi, buồn nôn, nôn, chậm nhịp tim và hạ huyết áp, co thắt phế quản, khó thở, co đồng tử, chảy nước mắt nhiều, co giật, chóng mặt, ngủ gà, đau đầu, mất tỉnh táo.

Ít gặp 

Tiêu chảy, co thắt bụng, khó nuốt, đầy hơi, co cứng cơ (chuột rút), đau khớp, yếu cơ, ban đỏ, mày đay (với muối bromid).

Hiếm gặp

Blốc nhĩ thất và phản ứng tại chỗ tiêm

Lưu ý chung

Thuốc có nguy cơ gây co thắt phế quản và hen. Khi dùng neostigmine để giải độc cura, điều trị phải do bác sĩ gây mê có kinh nghiệm đảm nhiệm.

Phải hết sức thận trọng khi dùng neostigmine cho người bệnh mới phẫu thuật ruột hoặc bàng quang và ở người có bệnh tim mạch, người tăng trương lực thần kinh phó giao cảm, bệnh động kinh, cường giáp, Parkinson, hen phế quản hoặc loét dạ dày.

Cần thận trọng ở người dùng neostigmine toàn thân đối với bệnh nhược cơ, bệnh gan, bệnh thận, người bệnh sau phẫu thuật, nhiễm khuẩn đường niệu.

Khi dùng neostigmine dạng tiêm, phải luôn có sẵn atropin (để chống tác dụng phụ muscarinic quá mức) và epinephrin (điều trị các phản ứng quá mẫn).

Khi dùng neostigmine để chẩn đoán hoặc điều trị bệnh nhược cơ, phải điều chỉnh liều thuốc kháng cholinesterase để bảo đảm hô hấp tốt. Phải sẵn có các phương tiện hồi sức tim mạch hô hấp trong khi làm test và điều chỉnh liều.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chưa có dữ liệu về chất ức chế cholinesterase gây tổn hại cho thai nhi. Tuy nhiên vài trường hợp trẻ sơ sinh bị yếu cơ tạm thời khi mẹ dùng neostigmine trong khi mang thai. Việc dùng neostigmine cần được cân nhắc, lợi ích điều trị phải cao hơn nguy cơ có thể xảy ra. Thuốc kháng cholinesterase có thể gây kích thích tử cung và gây đẻ non khi tiêm tĩnh mạch cho người mang thai lúc gần thời kỳ sắp sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Neostigmine bài tiết vào sữa với lượng rất nhỏ, thuốc có thể sử dụng trong thời kỳ cho con bú nhưng cần kiểm soát trẻ bú mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Tác động của neostigmine đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc chưa được đánh giá đầy đủ. Cần thận trọng.

Quá liều Neostigmine và xử trí

Quá liều và độc tính

Tác dụng trên hệ TKTW: Lú lẫn, thất điều, nói líu nhíu, lo âu, sợ sệt, mất phản xạ, nhịp thở Cheyne - Stockes, co giật toàn thân, hôn mê và liệt hô hấp trung ương. 

Tác dụng trên vận mạch và các trung tâm tim mạch khác ở hành não dẫn đến hạ huyết áp.

Triệu chứng muscarinic: Mờ mắt, chảy nước mắt quá nhiều, mồ hôi quá nhiều, ỉa chảy nặng, tăng tiết dịch phế quản hoặc tăng tiết nước bọt quá mức, nôn nhiều, hơi thở nông, rối loạn hô hấp, thở khò khè, căng ngực, nhịp tim chậm hoặc nhanh, chuột rút cơ hoặc co giật cơ.

Triệu chứng nicotinic: Tăng yếu cơ hoặc liệt, đặc biệt ở cánh tay, cổ, vai, lưỡi, chuột rút cơ hoặc co giật cơ.

Quá liều có thể gây tử vong do suy hô hấp, do phối hợp các triệu chứng muscarinic, nicotinic và TKTW hoặc ngừng tim.

Cách xử lý khi quá liều

Trong điều trị quá liều neostigmine, duy trì hô hấp đầy đủ bằng các biện pháp thích hợp là quan trọng nhất, nếu cần có thể thở oxygen. Nếu thời gian uống chưa quá 1 giờ, có thể rửa dạ dày, uống than hoạt để giảm hấp thu.

Atropin, tiêm tĩnh mạch 1 - 4 mg, ngoài ra có thể tiêm bắp 2 mg, cứ 5 - 30 phút một lần, cho đến khi mất các triệu chứng muscarin nhưng tránh quá liều atropin. Khác với triệu chứng muscarinic, atropin không làm giảm nhẹ được triệu chứng nicotin như yếu cơ, liệt; có thể dùng một liều nhỏ chất chẹn thần kinh cơ cạnh tranh để kiểm soát co giật cơ.

Dùng thêm các biện pháp điều trị hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.