Nintedanib: Hoạt chất ức chế tyrosine kinase dùng trong điều trị xơ phổi vô căn

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Nintedanib

Loại thuốc

Nintedanib là một hoạt chất dạng phân tử nhỏ được sử dụng qua đường uống, thuộc nhóm thuốc ức chế tyrosine kinase đa mục tiêu. Thuốc có cơ chế tác động lên nhiều loại protein khác nhau (kinase), giúp ức chế các quá trình liên quan đến sự hình thành mô xơ và sự phát triển của tế bào ung thư. Nhờ đặc tính này, Nintedanib được xếp vào nhóm thuốc chống xơ hóa và thuốc điều trị ung thư, tùy theo mục đích điều trị lâm sàng.

Ban đầu, Nintedanib được phát triển nhằm mục đích điều trị ung thư. Trong quá trình nghiên cứu, các chuyên gia phát hiện hoạt chất này còn có hiệu quả đáng kể trong kiểm soát các bệnh lý xơ hóa, đặc biệt là xơ phổi vô căn.

Năm 2014, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Nintedanib cho điều trị xơ phổi vô căn (IPF), và đến năm 2020 mở rộng thêm cho bệnh phổi kẽ tiến triển có đặc điểm xơ hóa. Ngoài ra, thuốc được sử dụng phối hợp với docetaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ, mở ra thêm lựa chọn điều trị cho nhiều bệnh nhân.

Dạng thuốc và hàm lượng

Nintedanib được bào chế chủ yếu dưới dạng viên nang dùng đường uống. Các hàm lượng phổ biến gồm 100 mg và 150 mg. Liều dùng cụ thể được điều chỉnh tùy theo bệnh lý điều trị và tình trạng dung nạp của người bệnh, dưới sự chỉ định và giám sát của bác sĩ chuyên khoa.

Nintedanib được sử dụng trong các trường hợp:

• Điều trị bệnh xơ phổi vô căn (IPF).
• Hỗ trợ làm chậm sự suy giảm chức năng phổi ở người mắc bệnh phổi kẽ liên quan đến xơ cứng hệ thống.
• Kiểm soát tiến triển ở bệnh nhân có bệnh phổi kẽ mạn tính với đặc điểm xơ hóa tiến triển.

Khi phối hợp với Docetaxel sẽ có chỉ định điều trị các bệnh như:

• Người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển tại chỗ, thuộc mô học ung thư biểu mô tuyến, sau khi đã thử liệu pháp điều trị đầu tay.
• Người lớn để điều trị xơ phổi vô căn (IPF).
• Người lớn để điều trị các bệnh phổi kẽ xơ hóa mạn tính khác (ILD) có kiểu hình tiến triển.
• Trẻ em và thanh thiếu niên từ 6 đến 17 tuổi để điều trị các bệnh phổi kẽ xơ hóa tiến triển có ý nghĩa lâm sàng (ILD).
• Người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 6 tuổi trở lên để điều trị bệnh phổi kẽ liên quan đến xơ cứng hệ thống (SSc-ILD).

Nintedanib là một chất ức chế kinase phân tử nhỏ, hoạt động bằng cách ngăn chặn các kinase thượng nguồn, từ đó làm giảm sự tăng sinh và di chuyển của nguyên bào sợi phổi, đồng thời ức chế các tín hiệu thúc đẩy sự tăng sinh và sống sót của các tế bào nội mô cũng như tế bào quanh mạch trong mô khối u.

Thuốc có nguy cơ gây tổn thương gan, đặc biệt trong ba tháng đầu điều trị. Vì vậy, cần kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu, theo dõi định kỳ trong ba tháng đầu và khi có dấu hiệu tổn thương gan như vàng da hoặc đau hạ sườn phải. Nintedanib không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân suy gan mức trung bình đến nặng (Child-Pugh nhóm B hoặc C).

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của Nintedanib tương đối thấp, khoảng 4,7%, chủ yếu do chuyển hóa lần đầu và ảnh hưởng của các chất vận chuyển P-glycoprotein (P-gp). Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong máu (Tmax) sau khi uống là khoảng 2 giờ ở bệnh nhân nhịn ăn và khoảng 4 giờ ở bệnh nhân đã ăn, bất kể loại thức ăn.

Dùng thuốc sau bữa ăn nhiều chất béo và calo cao có thể làm tăng nồng độ đỉnh (Cmax) khoảng 15% và diện tích dưới đường cong (AUC) khoảng 20%. Tuổi, cân nặng và tình trạng hút thuốc ảnh hưởng đến mức tiếp xúc với Nintedanib, nhưng không đủ để thay đổi liều dùng.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, Nintedanib có thể tích phân bố khoảng 1050 lít, cho thấy thuốc lan tỏa rộng rãi vào các mô ngoại vi. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy Nintedanib phân bố nhanh và đồng đều trong mô ngoại vi, nhưng gần như không xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương, cho thấy thuốc khó vượt qua hàng rào máu não.

Nintedanib liên kết mạnh với protein huyết tương, với tỷ lệ khoảng 97,8%, trong đó albumin là protein liên kết chính.

Chuyển hóa

Nintedanib chủ yếu được chuyển hóa nhờ quá trình thủy phân bởi esterase thành chất chuyển hóa chính BIBF 1202, sau đó trải qua glucuronid hóa nhờ các enzyme UGT ở ruột và gan (chủ yếu là UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 và UGT1A10) để tạo thành glucuronide BIBF 1202. Hệ enzyme CYP450 chỉ đóng vai trò hạn chế, trong đó CYP3A4 tham gia hình thành chất chuyển hóa phụ BIBF 1053, nhưng chất này hầu như không được phát hiện trong huyết tương và chỉ xuất hiện một lượng nhỏ trong phân (khoảng 4% tổng liều).

Chuyển hóa qua CYP chiếm khoảng 5% tổng lượng chuyển hóa, so với 25% qua thủy phân esterase. Các chất chuyển hóa khác, M7 và M8 được tìm thấy rất ít trong nước tiểu (0,03% và 0,01%), với nguồn gốc và vai trò chưa rõ ràng.

Thải trừ

Nintedanib chủ yếu được thải trừ qua phân và mật, với khoảng 93,4% liều được đánh dấu phóng xạ được phát hiện trong phân trong vòng 120 giờ sau khi dùng. Quá trình thải trừ qua thận chỉ chiếm một tỷ lệ rất nhỏ, khoảng 0,65% tổng liều, trong khi lượng Nintedanib không đổi được đào thải sau 48 giờ ở liều uống và tiêm tĩnh mạch lần lượt là 0,05% và 1,4%.

Thời gian bán thải cuối cùng của Nintedanib dao động khoảng 10 - 15 giờ. Ở bệnh nhân xơ phổi vô căn, thời gian bán thải hiệu quả ước tính khoảng 9,5 giờ.

Nintedanib có khả năng tương tác với một số thuốc khác, có thể làm thay đổi nồng độ trong huyết tương hoặc làm tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng không mong muốn như:

• Corticosteroid và NSAID: Sử dụng đồng thời với Nintedanib có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Cần thận trọng và theo dõi sát các dấu hiệu bất thường trong quá trình điều trị.
• Thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh: Những thuốc như ketoconazol, erythromycin hay ciclosporine có thể làm tăng nồng độ Nintedanib trong huyết tương. Việc này dẫn đến tăng nguy cơ các tác dụng không mong muốn, như tiêu chảy, buồn nôn, mệt mỏi, hoặc tổn thương gan. Trong một số trường hợp, có thể cần điều chỉnh liều hoặc giám sát chặt chẽ khi phối hợp.
• Thuốc cảm ứng P-gp mạnh: Rifampicin, carbamazepine, phenytoin và một số thuốc khác có thể làm giảm nồng độ Nintedanib trong huyết tương, làm giảm hiệu quả điều trị. Khi kết hợp với các thuốc này, bệnh nhân có thể không đạt được mức điều trị tối ưu, nên cân nhắc thay thế hoặc điều chỉnh phác đồ điều trị.

Chống chỉ định của Nintedanib như:

• Mẫn cảm với Nintedanib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
• Bệnh nhân suy gan mức vừa đến nặng (Child-Pugh B hoặc C).

Liều dùng

Người lớn

Liều khuyến cáo của Nintedanib là 150 mg mỗi lần, uống 2 lần mỗi ngày, cách nhau khoảng 12 giờ. Tổng liều trong một ngày không nên vượt quá 300 mg.

Trẻ em

Hiện nay, liều dùng Nintedanib ở trẻ em và thanh thiếu niên (từ 6 đến 17 tuổi) được khuyến cáo dựa trên cân nặng và tình trạng bệnh lý, thường áp dụng trong điều trị các bệnh phổi kẽ xơ hóa tiến triển có ý nghĩa lâm sàng. Liều cụ thể cần do bác sĩ chuyên khoa quyết định, cân nhắc hiệu quả và nguy cơ tác dụng phụ, và phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan, tiêu hóa trong quá trình điều trị.

Cách dùng

Nintedanib được dùng bằng đường uống, nuốt nguyên viên cùng một cốc nước, không nghiền nát hay nhai.

Trong quá trình sử dụng Nintedanib, bệnh nhân có thể gặp phải nhiều tác dụng phụ từ mức độ nhẹ đến nghiêm trọng. Việc nhận biết sớm các dấu hiệu bất thường giúp quản lý và xử lý kịp thời, giảm nguy cơ biến chứng.

Nghiêm trọng

Các tác dụng phụ nghiêm trọng cần được theo dõi và báo cáo ngay cho bác sĩ bao gồm:

• Vấn đề về gan: Vàng da, nước tiểu sẫm màu, đau vùng bụng, bầm tím dễ, mệt mỏi hoặc chán ăn.
• Đau tim, đau ngực, đau lan cánh tay, cổ, lưng hoặc khó thở.
• Đột quỵ, tê hoặc yếu cơ, khó nói, đau đầu, chóng mặt.
• Thủng dạ dày hoặc ruột.
• Tăng protein trong nước tiểu.

Thường gặp

Những tác dụng phụ thường gặp, mặc dù không nghiêm trọng nhưng vẫn cần theo dõi, bao gồm:

• Tiêu chảy;
• Buồn nôn, nôn mửa;
• Đau dạ dày;
• Vấn đề về gan;
• Giảm cảm giác thèm ăn;
• Đau đầu;
• Giảm cân;
• Huyết áp cao.

Lưu ý chung

Lưu ý chung khi sử dụng Nintedanib:

• Sử dụng Nintedanib chỉ theo hướng dẫn của bác sĩ, tuân thủ liều lượng và thời gian dùng thuốc.
• Uống thuốc cùng bữa ăn, nuốt nguyên viên nang với nước, không nhai, nghiền nát hay mở viên nang. Nếu tiếp xúc với thành phần bên trong, rửa tay ngay lập tức.
• Nếu quên liều, uống liều tiếp theo đúng giờ, không bù liều đã quên.
• Tổng liều không vượt quá 300 mg/ngày.
• Trong trường hợp quá liều, liên hệ ngay bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất.
• Bác sĩ có thể yêu cầu xét nghiệm máu trước khi bắt đầu điều trị để đánh giá tình trạng sức khỏe và chức năng gan, thận.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nintedanib có thể gây hại nghiêm trọng cho thai nhi, bao gồm nguy cơ dị tật bẩm sinh hoặc tử vong. Phụ nữ không nên mang thai trong thời gian sử dụng thuốc. Trước khi bắt đầu điều trị, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên kiểm tra thai kỳ. Trong suốt quá trình điều trị và ít nhất 3 tháng sau liều cuối cùng, cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc Nintedanib và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa mẹ. Nghiên cứu trên động vật cho thấy một lượng nhỏ (≤ 0,5% liều dùng) có thể xuất hiện trong sữa của chuột mẹ. Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ không thể được loại trừ, do đó không nên cho con bú trong thời gian điều trị với Nintedanib.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu đầy đủ về ảnh hưởng của Nintedanib đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc. Vì vậy, nên khuyến cáo bệnh nhân thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng máy móc trong thời gian điều trị với thuốc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Trong trường hợp dùng quá liều Nintedanib, bệnh nhân có thể xuất hiện một số triệu chứng như viêm mũi họng, khó chịu đường tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng), hoặc các dấu hiệu liên quan đến chức năng gan như tăng men gan. Ngoài ra, nguy cơ các tác dụng phụ khác cũng có thể tăng lên khi vượt quá liều khuyến cáo.

Cách xử lý khi quá liều

Nếu nghi ngờ bản thân hoặc người thân đã dùng quá liều Nintedanib, cần tìm kiếm sự chăm sóc y tế khẩn cấp ngay lập tức. Triệu chứng quá liều thường là sự gia tăng mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ đã biết, đặc biệt là các vấn đề về tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn, nôn, cùng với rối loạn chức năng gan.

Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho Nintedanib. Điều trị chủ yếu là hỗ trợ và kiểm soát triệu chứng, tập trung vào quản lý các tác dụng phụ nghiêm trọng. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ tại cơ sở y tế cho đến khi tình trạng ổn định.

Quên liều và xử trí

Nếu nhớ ra liều đã quên, hãy bổ sung ngay. Tuy nhiên, nếu liều tiếp theo sắp đến, nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng thuốc theo lịch trình. Không được uống gấp đôi liều để bù cho liều bỏ lỡ.