Nintedanib

Nintedanib là một loại thuốc được chỉ định để điều trị bệnh xơ phổi vô căn (IPF) nhắm vào nhiều tyrosine kinase (RTKs) và tyrosine kinase không thụ thể (nRTKs). Nintedanib ức chế các RTK sau: thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR) α và, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) 1-3, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) 1-3 và tyrosine kinase-3 (FLT3). Trong số đó, FGFR, PDGFR và VEGFR có liên quan đến sinh bệnh học IPF. Nintedanib liên kết cạnh tranh với túi liên kết adenosine triphosphate (ATP) của các thụ thể này và ngăn chặn tín hiệu nội bào rất quan trọng cho sự tăng sinh, di chuyển và biến đổi nguyên bào sợi đại diện cho các cơ chế thiết yếu của bệnh lý IPF. Ngoài ra, nintedanib ức chế các nRTK sau: Lck, Lyn và Src kinase. Sự đóng góp của ức chế FLT3 và nRTK đối với hiệu quả của IPF vẫn chưa được biết rõ. Xơ phổi vô căn (IPF) là một bệnh phổi tiến triển và cuối cùng gây tử vong đặc trưng bởi sự mất dần dần chức năng phổi với chứng khó thở ngày càng trầm trọng và ho. Sự phát triển được cho là do sự tổn thương phổi lặp đi lặp lại (như khói thuốc lá, bụi công nghiệp, trào ngược dạ dày thực quản và nhiễm virus) dẫn đến phá hủy các tế bào phế nang biểu mô. Sau đó, sự rối loạn của quá trình sửa chữa dẫn đến sự tăng sinh / di chuyển của nguyên bào sợi và sự biệt hóa của chúng thành myofibroblasts, lắng đọng ma trận ngoại bào bất thường và tích tụ collagen quá mức trong kẽ phổi và phế nang, dẫn đến xơ hóa phổi. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) làm trung gian cho các quá trình khác nhau, bao gồm quá trình tạo sợi và tạo mạch, và có liên quan đến sinh bệnh học của IPF. Bằng cách ngăn chặn các tầng tín hiệu liên kết và dòng chảy hạ lưu, nintedanib can thiệp vào các quá trình hoạt động trong xơ hóa như tăng sinh nguyên bào sợi, di cư và biệt hóa, và tiết ra ma trận ngoại bào.

Nintedanib được chỉ định để điều trị xơ phổi vô căn (IPF).

Bằng cách ức chế cạnh tranh và đảo ngược túi adenosine triphosphate của tyrosine kinase VEGFR, FGFR và PDGFR, nintedanib chặn tín hiệu nội bào cần thiết cho sự tăng sinh, di chuyển và biến đổi của nguyên bào sợi.

Nintedanib là một phân tử nhỏ nhắm vào nhiều tyrosine kinase (RTKs) và tyrosine kinase không thụ thể (nRTKs). Nintedanib ức chế các RTK sau: thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR) α và, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) 1-3, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) 1-3 và tyrosine kinase-3 (FLT3). Trong số đó, FGFR, PDGFR và VEGFR có liên quan đến sinh bệnh học IPF. Nintedanib liên kết cạnh tranh với túi liên kết adenosine triphosphate (ATP) của các thụ thể này và ngăn chặn tín hiệu nội bào rất quan trọng cho sự tăng sinh, di chuyển và biến đổi nguyên bào sợi đại diện cho các cơ chế thiết yếu của bệnh lý IPF. Ngoài ra, nintedanib ức chế các nRTK sau: Lck, Lyn và Src kinase. Sự đóng góp của ức chế FLT3 và nRTK đối với hiệu quả của IPF vẫn chưa được biết rõ.

Phản ứng trao đổi chất phổ biến đối với nintedanib là sự phân tách thủy phân bởi các este dẫn đến việc tạo axit tự do BIBF 1202. BIBF 1202 sau đó được glucuronid hóa bởi các enzyme UGT, cụ thể là UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, UGT 1A Chỉ một phần nhỏ của sự biến đổi sinh học của nintedanib bao gồm các con đường CYP, với CYP 3A4 là enzyme chủ yếu liên quan. Trong ống nghiệm, chuyển hóa phụ thuộc CYP chiếm khoảng 5% so với khoảng 25% este phân tách.

Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (> 5%) được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, tăng men gan, đau đầu, giảm cân, thèm ăn và tăng huyết áp. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng thường gặp nhất được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng nintedanib, nhiều hơn giả dược, là viêm phế quản (1,2% so với 0,8%) và nhồi máu cơ tim (1,5% so với 0,4%). Các tác dụng phụ phổ biến nhất dẫn đến tử vong ở bệnh nhân điều trị bằng nintedanib, nhiều hơn giả dược, là viêm phổi (0,7% so với 0,6%), u ác tính ở phổi (0,3% so với 0%) và nhồi máu cơ tim (0,3% so với 0,2) %). Nintedanib cũng có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai: nếu nó được sử dụng trong khi mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng nintedanib, bệnh nhân nên được thông báo về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Phụ nữ có khả năng sinh con nên được khuyên nên tránh mang thai trong khi điều trị.