Sapropterin: Thuốc kiểm soát nồng độ phenylalanin trong máu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Sapropterin

Loại thuốc

Chất hoạt hóa phenylalanine hydroxylase

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 100 mg

Bột pha dung dịch uống 100 mg; 500 mg

Sapropterin được chỉ định để làm giảm nồng độ phenylalanin trong máu ở bệnh nhân bị tăng phenylalanin máu do bệnh phenylketon niệu có đáp ứng với tetrahydrobiopterin (BH4). Sapropterin phải được sử dụng cùng với chế độ ăn hạn chế phenylalanin.

Sapropterin là một dạng tổng hợp của BH4, đồng yếu tố tạo ra enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH). Enzyme PAH hydroxyl hóa phenylalanin thông qua phản ứng oxy hóa để tạo thành tyrosine. Ở bệnh nhân phenylketon niệu, hoạt động của enzyme PAH không có hoặc thiếu.

Điều trị bằng BH4 có thể kích hoạt hoạt động của enzym PAH còn lại, cải thiện chuyển hóa oxy hóa bình thường của phenylalanin, và giảm mức phenylalanin ở một số bệnh nhân.

Hấp thu

Khả năng hấp thu của sapropterin khi uống lúc đói và khi hòa tan vào nước hoặc nước trái cây là tương đương nhau. Bữa ăn giàu chất béo/nhiều calo có thể làm tăng hấp thu sapropterin.

Phân bố

Người ta không biết liệu sapropterin có được phân phối vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Được chuyển hóa bởi cùng các enzym nội sinh (ví dụ, dihydrofolate reductase và dihydropteridine reductase) và theo cùng một con đường chuyển hóa như BH4 nội sinh.

Thải trừ

Thời gian bán thải khoảng 6, 7 giờ ở bệnh nhân phenylketon niệu.

Tương tác với các thuốc khác:

• Đã có báo cáo về trường hợp bệnh nhân rối loạn thần kinh đã bị co giật, cơn co giật kịch phát, kích thích quá mức và cáu kỉnh khi dùng đồng thời levodopa và sapropterin. Theo dõi những bệnh nhân đang dùng levodopa để biết những thay đổi về tình trạng thần kinh trong khi điều trị bằng sapropterin.
• Các chất ức chế tổng hợp folate (methotrexate, axit valproic, phenobarbital, trimethoprim): có thể làm giảm tác dụng của sapropterin khi dùng phối hợp.
• Cả sapropterin và các chất ức chế PDE-5 như sildenafil, vardenafil, hoặc tadalafil đều gây giãn mạch do đó nếu dùng chung có thể gây giãn mạch quá mức dẫn đến hạ huyết áp.

Quá mẫn với sapropterin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Liều khởi đầu là 10 – 20 mg/kg x 1 lần/ngày.

Với bệnh nhân bắt đầu với liều 10 mg/kg x 1 lần/ngày:

Nếu nồng độ phenylalanin trong máu không giảm sau 1 tháng điều trị, tăng liều lên 20 mg/kg x 1 lần/ngày. Nếu nồng độ phenylalanin trong máu vẫn không giảm sau 1 tháng điều trị ở liều 20 mg/kg x 1 lần/ngày thì coi như bệnh nhân không đáp ứng với thuốc và ngừng điều trị.

Với bệnh nhân bắt đầu với liều 20 mg/kg x 1 lần/ngày:

Nếu nồng độ phenylalanin trong máu không giảm sau 1 tháng điều trị thì coi như bệnh nhân không đáp ứng với thuốc và ngừng điều trị.

Đối với những người đáp ứng, điều chỉnh liều lượng trong khoảng 5 – 20 mg/kg một lần mỗi ngày dựa trên nồng độ phenylalanin trong máu.

Trẻ em

Trẻ 1 tháng tuổi - 6 tuổi:

Liều khởi đầu là 10 mg/kg x 1 lần/ngày.

Trẻ em ≥ 7 tuổi:

Liều khởi đầu là 10 – 20 mg/kg x 1 lần/ngày.

Với bệnh nhân bắt đầu với liều 10 mg/kg x 1 lần/ngày:

Nếu nồng độ phenylalanin trong máu không giảm sau 1 tháng điều trị, tăng liều lên 20 mg/kg x 1 lần/ngày. Nếu nồng độ phenylalanin trong máu vẫn không giảm sau 1 tháng điều trị ở liều 20 mg/kg x 1 lần/ngày thì coi như bệnh nhân không đáp ứng với thuốc và ngừng điều trị.

Với bệnh nhân bắt đầu với liều 20 mg/kg x 1 lần/ngày:

Nếu nồng độ phenylalanin trong máu không giảm sau 1 tháng điều trị thì coi như bệnh nhân không đáp ứng với thuốc và ngừng điều trị.

Đối với những bệnh nhân đáp ứng, điều chỉnh liều lượng trong khoảng 5 – 20 mg/kg 1 lần/ngày dựa trên nồng độ phenylalanin trong máu:

Bảng định lượng liều dùng cho trẻ cân nặng từ 10 kg trở xuống:

Cách dùng

Uống 1 lần/ngày trong bữa ăn để tăng khả năng hấp thu, tốt nhất là vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Viên nén:

Nuốt cả viên hoặc hòa tan trong 120 – 240 mL nước hoặc nước trái cây và uống trong vòng 15 phút sau khi pha.

Bột pha dung dịch uống:

• Bệnh nhân nặng > 10 kg: Hòa tan toàn bộ gói bột thuốc vào 120 – 240 mL nước hoặc nước trái cây và uống trong vòng 30 phút sau khi pha. Ngoài ra, có thể trộn bột với một lượng nhỏ thức ăn mềm.
• Bệnh nhân cân nặng ≤ 10 kg: Hòa tan toàn bộ gói bột thuốc trong 5 hoặc 10 mL nước hoặc nước trái cây và lấy thể tích thuốc thích hợp bằng ống tiêm định liều cho bệnh nhân uống trong vòng 30 phút sau khi pha.

Thường gặp

Nhức đầu, đau bụng kinh, đau họng, tiêu chảy, nôn mửa, ho và nghẹt mũi.

Không xác định tần suất

Phản ứng quá mẫn bao gồm phản vệ và phát ban, viêm thực quản, viêm dạ dày, đau hầu họng, viêm họng, đau thực quản, đau bụng, khó tiêu, buồn nôn và nôn, tăng động.

Lưu ý chung

Các phản ứng quá mẫn (phản vệ, phát ban) được báo cáo.

Ngừng thuốc và bắt đầu điều trị hỗ trợ thích hợp cho bệnh nhân nếu xảy ra phản ứng phản vệ. Các dấu hiệu của sốc phản vệ bao gồm thở khò khè, khó thở, ho, hạ huyết áp, đỏ bừng mặt, buồn nôn và phát ban.

Cần tiếp tục hạn chế phenylalanin trong chế độ ăn uống ở những bệnh nhân bị sốc phản vệ.

Các phản ứng có hại trên đường tiêu hóa gợi ý viêm niêm mạc đường tiêu hóa trên đã được báo cáo với sapropterin. Các phản ứng có hại nghiêm trọng bao gồm viêm thực quản và viêm dạ dày.

Nếu không được điều trị, những tổn thương này có thể dẫn đến những biến chứng nặng nề bao gồm hẹp thực quản, loét thực quản, loét dạ dày và xuất huyết tiêu hóa. Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm niêm mạc đường tiêu hóa trên.

Trong các thử nghiệm lâm sàng đối với sapropterin, một số bệnh nhân phenylketon niệu đã bị hạ phenylalanin máu khi điều trị bằng sapropterin. Bệnh nhi < 7 tuổi được điều trị với liều 20 mg/kg mỗi ngày có nguy cơ bị hạ phenylalanin máu cao hơn bệnh nhân lớn tuổi.

Nồng độ phenylalanin trong máu tăng cao kéo dài ở bệnh nhân phenylketon niệu có thể dẫn đến tổn thương thần kinh nghiêm trọng, bao gồm thiểu năng trí tuệ nghiêm trọng, chậm phát triển, tật đầu nhỏ, chậm nói, co giật và bất thường về hành vi.

Ngược lại, nồng độ phenylalanin trong máu quá thấp kéo dài có liên quan đến quá trình dị hóa và phân hủy protein nội sinh, dẫn đến rối loạn quá trình phát triển. Tất cả bệnh nhân nên tuân theo chế độ ăn hạn chế phenylalanin để đảm bảo kiểm soát đầy đủ nồng độ phenylalanin và cân bằng dinh dưỡng.

Theo dõi nồng độ phenylalanin máu trong quá trình điều trị để đảm bảo kiểm soát mức phenylalanin máu đầy đủ đặc biệt là trẻ em.

Một số bệnh nhân bị phenylketon niệu không cho thấy đáp ứng sinh hóa (giảm phenylalanin trong máu) khi điều trị bằng sapropterin.

Phản ứng sinh hóa khi điều trị với sapropterin nói chung không thể được xác định trước bằng thử nghiệm trong phòng thí nghiệm mà phải được xác định thông qua thử nghiệm điều trị. Ngừng điều trị ở những bệnh nhân không đáp ứng.

Đã có ghi nhận về một số bệnh nhân phenylketon niệu bị tăng động khi điều trị bằng sapropterin do đó cần theo dõi cẩn thận nếu bệnh nhân có biểu hiện bị tăng động.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chưa có đầy đủ dữ liệu về tính an toàn của sapropterin khi sử dụng cho phụ nữ có thai do đó chỉ sử dụng trong thời kỳ mang thai khi thật cần thiết và lợi ích của việc điều trị lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không có đủ dữ liệu để đánh giá sự hiện diện của sapropterin trong sữa mẹ và không có dữ liệu về ảnh hưởng của thuốc đến sự sản xuất sữa của người mẹ.

Do đó cần sử dụng thận trọng sapropterin ở phụ nữ cho con bú và cần cân nhắc giữa lợi ích của việc nuôi con bằng sữa mẹ với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với sapropterin và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với đứa trẻ bú sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chưa có báo cáo về ảnh hưởng của sapropterin đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên do thuốc có thể gây nhức đầu nên bệnh nhân cần được thông báo và thận trọng nếu bị tác dụng phụ của thuốc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Trường hợp quá liều đã được báo cáo với các triệu chứng đau đầu và chóng mặt nhẹ ngay sau khi dùng thuốc; cả hai triệu chứng tự khỏi trong vòng 1 giờ mà không cần điều trị.

Trong một nghiên cứu lâm sàng của sapropterin, 54 tình nguyện viên khỏe mạnh đã dùng liều cao gấp 5 lần liều khuyến cáo và không có phản ứng phụ nghiêm trọng nào được báo cáo. Các phản ứng có hại duy nhất được ghi nhận là đau bụng và chóng mặt. Ngoài ra cũng quan sát thấy có sự rút ngắn khoảng QT phụ thuộc vào liều lượng.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều hãy gọi cấp cứu hoặc đến ngay cơ sở ý tế gần nhất để được trợ giúp.