Topotecan: Thuốc điều trị ung thư, ức chế topoisomerase

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Topotecan

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang cứng 0,25 mg, 1 mg.

Bột đông khô pha dung dịch truyền 1 mg, 4 mg topotecan (dưới dạng topotecan hydrochloride).

Ung thư biểu mô buồng trứng di căn sau thất bại của hoá trị đợt đầu hoặc đợt tiếp theo.

Bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ tái phát (SCLC) mà việc điều trị lại bằng phác đồ đầu tiên không hiệu quả.

Topotecan kết hợp với cisplatin được chỉ định cho bệnh nhân ung thư biểu mô cổ tử cung tái phát sau xạ trị và cho bệnh nhân giai đoạn IV B. Những bệnh nhân có tiếp xúc với cisplatin trước đó cần có một khoảng thời gian không điều trị duy trì để có thể điều trị bằng cách kết hợp.

Hoạt động chống khối u của topotecan liên quan đến việc ức chế topoisomerase-I, một loại enzyme liên quan mật thiết đến quá trình sao chép DNA vì enzyme này làm mở chuỗi xoắn ngay trước chạc ba sao chép đang di chuyển.

Topotecan ức chế topoisomerase-I bằng cách ổn định phức hợp cộng hoá trị của enzyme và DNA tách chuỗi – một chất trung gian của cơ chế xúc tác.

Hậu quả về mặt tế bào của sự ức chế topoisomerase-I bởi topotecan là sự cảm ứng đứt gãy sợi đơn DNA liên kết với protein.

Hấp thu

Hấp thu nhanh sau khi uống, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ.

Khả dụng sinh học là khoảng 40%.

Phân bố

Liên kết protein huyết tương khoảng 35%. Topotecan cũng có thể tích phân bố cao, khoảng 132 L (SD 57), và thời gian bán hủy tương đối ngắn 2 - 3 giờ.

Chuyển hoá

Chuyển hoá chiếm <10% thải trừ topotecan. Chất chuyển hoá N-desmethyl, được chứng minh là có hoạt tính tương tự hoặc ít hơn chất gốc trong một xét nghiệm dựa trên tế bào, được tìm thấy trong nước tiểu, huyết tương và phân.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch, bài tiết qua nước tiểu (51%) và qua phân (18%) chủ yếu dưới dạng topotecan toàn phần.

Sau khi uống, bài tiết qua nước tiểu (20%) và qua phân (33%) chủ yếu dưới dạng topotecan toàn phần.

Thời gian bán thải cuối cùng sau khi tiêm tĩnh mạch: 2 – 3 giờ.

Thời gian bán thải cuối cùng sau khi uống: 3 – 6 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Khi kết hợp topotecan với các tác nhân hoá trị khác, có thể cần giảm liều của từng sản phẩm thuốc để cải thiện khả năng dung nạp.

Tuy nhiên, khi kết hợp với cisplatin, có một tương tác phụ thuộc vào trình tự riêng biệt tuỳ vào chất platin được sử dụng ở ngày 1 hay ngày 5 của liều topotecan.

Nếu cisplatin hoặc carboplatin được sử dụng vào ngày thứ nhất của liều topotecan, thì liều lượng thấp hơn của mỗi thuốc phải được sử dụng để cải thiện khả năng dung nạp so với liều lượng của mỗi thuốc nếu thuốc platinum được sử dụng vào ngày thứ 5 của topotecan.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Cho con bú.

Suy tuỷ xương nghiêm trọng trước khi bắt đầu đợt điều trị đầu tiên, bằng chứng là bạch cầu trung tính cơ bản <1,5 x 109/L hoặc số lượng tiểu cầu <100 x 109/L.

Người lớn

Ung thư biểu mô phổi tế bào nhỏ và buồng trứng

Liều ban đầu:

Liều khuyến cáo của topotecan là 1,5 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi ngày bằng cách truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi ngày trong năm ngày liên tục với khoảng cách ba tuần giữa các liệu trình. Nếu dung nạp tốt, có thể tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển.

Các liều tiếp theo:

Topotecan không nên dùng lại trừ khi số lượng bạch cầu trung tính ≥1 x 109/L, số lượng tiểu cầu ≥100 x 109/L, và mức hemoglobin ≥ 9 g/dl (sau khi truyền nếu cần thiết).

Thực hành chuẩn về ung thư học để kiểm soát chứng giảm bạch cầu là sử dụng topotecan với các sản phẩm thuốc khác (ví dụ như G-CSF) hoặc giảm liều để duy trì số lượng bạch cầu trung tính.

Nếu giảm liều được chọn cho những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (số lượng bạch cầu trung tính <0,5 x 109/L) trong bảy ngày trở lên hoặc giảm bạch cầu nặng kèm theo sốt hoặc nhiễm trùng hoặc những người đã điều trị chậm trễ do giảm bạch cầu, thì liều đó phải giảm 0,25 mg/m2/ngày xuống 1,25 mg/m2/ngày (hoặc sau đó giảm xuống 1,0 mg/m2/ngày nếu cần).

Liều cũng nên giảm tương tự nếu số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 25 x 109/L. Trong các nghiên cứu lâm sàng, topotecan được ngừng sử dụng nếu liều đã giảm xuống 1,0 mg/m2/ ngày và cần giảm liều thêm để kiểm soát các tác dụng ngoại ý.

Ung thư biểu mô cổ tử cung

Liều ban đầu:

Liều khuyến cáo của topotecan là 0,75 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch 30 phút vào các ngày 1, 2 và 3. Cisplatin được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 với liều 50 mg/m2/ngày và theo liều topotecan. Lịch trình điều trị này được lặp lại sau mỗi 21 ngày trong sáu liệu trình hoặc cho đến khi bệnh tiến triển.

Các liều tiếp theo:

Topotecan không nên dùng lại trừ khi số lượng bạch cầu trung tính ≥1,5 x 109/L, số lượng tiểu cầu ≥100 x 109/L và mức hemoglobin ≥9 g/dl (sau khi truyền nếu cần thiết).

Thực hành chuẩn về ung thư học để kiểm soát chứng giảm bạch cầu là sử dụng topotecan với các sản phẩm thuốc khác (ví dụ như G-CSF) hoặc giảm liều để duy trì số lượng bạch cầu trung tính.

Nếu giảm liều được chọn cho những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (số lượng bạch cầu trung tính <0,5 x 109/L) trong bảy ngày trở lên hoặc giảm bạch cầu nặng kèm theo sốt hoặc nhiễm trùng, hoặc những người đã điều trị chậm trễ do giảm bạch cầu, thì liều đó phải giảm 20% đến 0,60 mg/m2/ngày cho các liệu trình tiếp theo (hoặc sau đó giảm xuống 0,45 mg/m2/ngày nếu cần thiết).

Liều cũng nên giảm tương tự nếu số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 25 x 109/L.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận

Đơn trị liệu (ung thư biểu mô buồng trứng và phổi tế bào nhỏ):

Chưa có đủ kinh nghiệm về việc sử dụng topotecan ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinin <20 ml/phút). Không khuyến cáo sử dụng topotecan ở nhóm bệnh nhân này.

Dữ liệu hạn chế chỉ ra rằng nên giảm liều ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình.

Liều topotecan đơn trị liệu được khuyến cáo ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng hoặc phổi tế bào nhỏ và độ thanh thải creatinin từ 20 đến 39 ml/phút là 0,75 mg/m2/ngày trong 5 ngày liên tiếp.

Điều trị kết hợp (ung thư biểu mô cổ tử cung):

Trong các nghiên cứu lâm sàng với topotecan kết hợp với cisplatin để điều trị ung thư cổ tử cung, liệu pháp chỉ được bắt đầu ở những bệnh nhân có creatinin huyết thanh nhỏ hơn hoặc bằng 1,5 mg/dl.

Nếu trong khi điều trị kết hợp topotecan/cisplatin, creatinin huyết thanh vượt quá 1,5 mg/dl, thì nên tham khảo thông tin kê đơn đầy đủ để được tư vấn về việc giảm/tiếp tục liều cisplatin.

Nếu ngừng sử dụng cisplatin, không có đủ dữ liệu liên quan đến việc tiếp tục đơn trị liệu với topotecan ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung.

Bệnh nhân suy gan

Một số ít bệnh nhân suy gan (bilirubin huyết thanh từ 1,5 đến 10 mg/dl) được dùng topotecan tiêm tĩnh mạch với liều 1,5 mg/m2/ngày trong năm ngày, cứ sau ba tuần. Đã quan sát thấy sự giảm thanh thải topotecan. Tuy nhiên, không có đủ dữ liệu để đưa ra khuyến nghị liều lượng cho nhóm bệnh nhân này.

Không có đủ kinh nghiệm về việc sử dụng topotecan ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nghiêm trọng (bilirubin huyết thanh ≥10 mg/dl) do xơ gan. Topotecan không được khuyến cáo sử dụng cho nhóm bệnh nhân này.

Thường gặp

Nhiễm trùng huyết.

Giảm bạch cầu do sốt, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu.

Phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban.

Chán ăn.

Buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy, táo bón, đau bụng, viêm niêm mạc.

Rụng tóc từng mảng.

Ít gặp

Tăng bilirubin máu.

Ngứa.

Hiếm gặp

Phản ứng phản vệ, phù mạch, nổi mày đay.

Bệnh phổi kẽ.

Thoát mạch.

Không xác định tần suất

Chảy máu nghiêm trọng (liên quan đến giảm tiểu cầu).

Thủng đường tiêu hoá.

Viêm niêm mạc.

Lưu ý chung

Độc tính huyết học liên quan đến liều lượng và công thức máu đầy đủ bao gồm cả tiểu cầu phải được xác định thường xuyên.

Cũng như các sản phẩm thuốc gây độc tế bào khác, topotecan có thể gây suy tuỷ nghiêm trọng. Suy tuỷ dẫn đến nhiễm trùng huyết và tử vong do nhiễm trùng huyết đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng topotecan.

Giảm bạch cầu do topotecan gây ra có thể gây ra viêm đại tràng giảm bạch cầu. Tử vong do viêm đại tràng giảm bạch cầu đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng với topotecan. Ở những bệnh nhân có biểu hiện sốt, giảm bạch cầu trung tính và một kiểu đau bụng tương ứng, nên xem xét khả năng bị viêm đại tràng giảm bạch cầu.

Topotecan có liên quan đến các báo cáo về bệnh phổi kẽ (ILD), một số bệnh đã gây tử vong. Các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn bao gồm tiền sử bệnh ILD, xơ phổi, ung thư phổi, tiếp xúc lồng ngực với bức xạ và sử dụng các chất độc khí và/hoặc các yếu tố kích thích khuẩn lạc. Bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng phổi cho thấy ILD (ví dụ: Ho, sốt, khó thở và/hoặc thiếu oxy) và nên ngừng sử dụng topotecan nếu một chẩn đoán mới về ILD được xác nhận.

Topotecan đơn trị liệu và topotecan kết hợp với cisplatin thường liên quan đến giảm tiểu cầu trên lâm sàng. Điều này cần được lưu ý khi kê đơn HYCAMTIN, ví dụ: Nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu khối u cao được xem xét điều trị.

Những bệnh nhân có tình trạng hoạt động kém (PS > 1) có tỷ lệ đáp ứng thấp hơn và tăng tỷ lệ các biến chứng như sốt, nhiễm trùng và nhiễm trùng huyết. Đánh giá chính xác tình trạng hoạt động tại thời điểm liệu pháp được đưa ra là quan trọng, để đảm bảo rằng bệnh nhân không bị suy giảm PS.

Chưa có đủ kinh nghiệm về việc sử dụng topotecan ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinin <20 ml/phút) hoặc suy giảm chức năng gan nghiêm trọng (bilirubin huyết thanh ≥10 mg/dl) do xơ gan. Không khuyến cáo sử dụng topotecan ở những nhóm bệnh nhân này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nếu sử dụng topotecan trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi điều trị với topotecan, bệnh nhân phải được cảnh báo về những nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Topotecan được chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Tuy nhiên, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy nếu tình trạng mệt mỏi và suy nhược kéo dài.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các dấu hiệu và triệu chứng quan sát được sau khi dùng quá liều tương tự với các biến cố không mong muốn đã biết liên quan đến topotecan. Các biến chứng chính của quá liều là ức chế tủy xương và viêm niêm mạc. Ngoài ra, các men gan tăng cao đã được báo cáo khi dùng quá liều topotecan đường tĩnh mạch.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc cho quá liều topotecan. Việc quản lý thêm nên được chỉ định trên lâm sàng hoặc theo khuyến cáo của trung tâm chất độc quốc gia, nếu có.

Quên liều và xử trí

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.