Fenfluramine: Thuốc điều trị các cơn co giật

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Fenfluramine

Loại thuốc

Thuốc chống động kinh

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch uống 2,2 mg/mL fenfluramine (dưới dạng fenfluramine hydrochloride).

Thuốc Fenfluramine được chỉ định để điều trị co giật liên quan đến hội chứng Dravet như một liệu pháp bổ sung cho các loại thuốc chống động kinh khác cho bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên.

Fenfluramine là một chất giải phóng serotonin do đó kích thích nhiều loại phụ thụ thể 5-HT thông qua việc giải phóng serotonin. Fenfluramine có thể làm giảm co giật bằng cách hoạt động như một chất chủ vận tại các thụ thể serotonin cụ thể trong não, bao gồm các thụ thể 5-HT1D, 5-HT2A và 5-HT2C và cũng bằng cách tác động lên thụ thể sigma-1. Phương thức hoạt động chính xác của fenfluramine trong hội chứng Dravet chưa được biết.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của fenfluramine là khoảng 75 - 83%. Không có ảnh hưởng của thực phẩm lên dược động học của fenfluramine hoặc norfenfluramine.

Phân bố

Fenfluramine gắn kết 50% với protein huyết tương người in vivo và sự gắn kết không phụ thuộc vào nồng độ fenfluramine. Thể tích phân bố (Vz/F) của fenfluramine là 11,9 L/kg sau khi uống fenfluramine ở người khỏe mạnh.

Chuyển hóa

Hơn 75% thuốc fenfluramine được chuyển hóa thành norfenfluramine trước khi thải trừ, chủ yếu bởi CYP1A2, CYP2B6 và CYP2D6. Norfenfluramine sau đó bị khử amin và oxy hóa để tạo thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính. Mức độ hiện diện của các chất chuyển hóa không hoạt động này trong huyết tương và nước tiểu là chưa rõ. Sự tham gia của các enzym khác ngoài CYP (như UGT) trong quá trình chuyển hóa của norfenfluramine vẫn chưa được biết, nhưng dữ liệu y văn chỉ ra rằng norfenfluramine có thể bị glucuronid hóa ở một mức độ đáng kể.

Thải trừ

Phần lớn liều dùng đường uống của thuốc fenfluramine (> 90%) được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa; ít hơn 5% được tìm thấy trong phân. Độ thanh thải trung bình của fenfluramine là 6,9 L/h và thời gian bán thải là 20 giờ sau khi uống fenfluramine ở người khỏe mạnh. Thời gian bán thải của norfenfluramine là ~ 30 giờ.

Tương tác Fenfluramine với các thuốc khác

Dùng chung với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (bao gồm: SSRI, SNRI, thuốc chống trầm cảm ba vòng, triptan, MAOIs, thuốc chống loạn thần) làm tăng nguy cơ trầm trọng thêm tình trạng ức chế hệ thần kinh trung ương.

Cyproheptadine là một chất đối kháng mạnh với thụ thể serotonin và do đó có thể làm giảm hiệu quả của thuốc fenfluramine. Nếu cyproheptadine được thêm vào ở bệnh nhân đang điều trị với thuốc fenfluramine, bệnh nhân nên được theo dõi về tình trạng xấu đi trong việc kiểm soát các triệu chứng co giật.

Nếu bắt đầu điều trị bằng thuốc fenfluramine ở bệnh nhân đang dùng cyproheptadine, hiệu quả của fenfluramine có thể bị giảm.

Tương tác với thực phẩm 

Sử dụng đồng thời thuốc và rượu có thể tăng cường tác dụng ức chế thần kinh trung ương.

Thuốc Fenfluramine chống chỉ định trong các trường hợp

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong thành phần.
• Bệnh van tim động mạch chủ hoặc van hai lá.
• Tăng huyết áp động mạch phổi.
• Trong vòng 14 ngày sau khi dùng thuốc ức chế monoamine oxidase do tăng nguy cơ hội chứng serotonin.

Fenfluramine được dùng bằng đường uống, có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Người lớn

Với bệnh nhân không dùng stiripentol (thuốc dùng để điều trị hội chứng Dravet):

• Liều khởi đầu là 0,1 mg/kg x 2 lần/ngày (0,2 mg/kg/ngày).
• Sau 7 ngày, đối với những bệnh nhân có thể dung nạp được fenfluramine và cần kiểm soát thêm cơn co giật, có thể tăng liều lên 0,2 mg/kg x 2 lần/ngày (0,4 mg/kg/ngày).
• Sau 7 ngày tiếp theo, đối với những bệnh nhân có thể dung nạp được fenfluramine và cần kiểm soát thêm cơn co giật, có thể tăng liều lên tối đa 0,35 mg/kg x 2 lần/ngày (0,7 mg/kg/ngày), đó là liều duy trì được khuyến cáo.
• Đối với những bệnh nhân cần tăng dần liều nhanh hơn, có thể tăng liều sau mỗi 4 ngày.
• Không được vượt quá liều tối đa hàng ngày 26 mg (13 mg x 2 lần/ngày tương đương 6,0 mL x 2 lần/ngày).

Với bệnh nhân không dùng stiripentol:

• Liều khởi đầu là 0,1 mg/kg x 2 lần/ngày (0,2 mg/kg/ngày).
• Sau 7 ngày, đối với những bệnh nhân có thể dung nạp được fenfluramine và cần kiểm soát thêm cơn co giật, có thể tăng liều lên 0,2 mg/kg x 2 lần/ngày (0,4 mg/kg/ngày).
• Đối với những bệnh nhân cần tăng dần liều nhanh hơn, có thể tăng liều sau mỗi 4 ngày.
• Không được vượt quá liều tối đa hằng ngày 17 mg (8,6 mg x 2 lần/ngày tương đương  4,0 mL x 2 lần/ngày).

Trẻ em

Trẻ em từ 2 tuổi trở lên: Liều tương tự liều người lớn.

Tính an toàn và hiệu quả của thuốc fenfluramine ở trẻ em dưới 2 tuổi chưa được xác định.

Khi ngừng điều trị với thuốc fenfluramine nên giảm liều từ từ như với tất cả các loại thuốc chống động kinh khác, nên tránh ngừng đột ngột để giảm thiểu nguy cơ co giật và trạng thái động kinh.

Tác dụng phụ thường gặp khi dùng Fenfluramine bao gồm: Giảm cảm giác thèm ăn, tiêu chảy, táo bón, sốt, mệt mỏi, nhiễm trùng đường hô hấp trên, hôn mê, buồn ngủ, viêm phế quản, trạng thái động kinh, hạ đường huyết, giảm cân, siêu âm tim bất thường, nhiễm trùng tai, cáu gắt.

Lưu ý chung khi dùng Fenfluramine

• Bệnh nhân phải được siêu âm tim để đánh giá trước khi bắt đầu điều trị và loại trừ bất kỳ bệnh lý van tim hoặc tăng áp phổi đã có từ trước do đã có các báo cáo về bệnh lý van tim và tăng áp phổi có thể do thuốc fenfluramine gây ra ở liều cao hơn được sử dụng để điều trị béo phì ở người lớn. Siêu âm tim nên được tiến hành 6 tháng một lần trong 2 năm đầu và hàng năm sau đó. Nếu quan sát thấy các bất thường bệnh lý trên siêu âm tim, nên đánh giá lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị bằng fenfluramine với bác sĩ điều trị, người chăm sóc trẻ và bác sĩ tim mạch.
• Thuốc Fenfluramine có thể làm giảm cảm giác thèm ăn và gây sụt cân. Tác dụng phụ làm giảm sự thèm ăn có thể xảy ra khi fenfluramine được kết hợp với các loại thuốc chống động kinh khác, ví dụ như stiripentol. Sự sụt cân dường như có liên quan đến liều lượng thuốc. Hầu hết các bệnh nhân phục hồi được cân nặng khi tiếp tục điều trị. Do đó, cân nặng của bệnh nhân cần được theo dõi. Cần đánh giá nguy cơ và lợi ích trước khi bắt đầu điều trị bằng fenfluramine ở những bệnh nhân có tiền sử chứng chán ăn tâm thần hoặc cuồng ăn vô độ.
• Thuốc có thể làm tăng nguy cơ về hành vi và ý định tự sát. Bệnh nhân và người chăm sóc bệnh nhân nên tham vấn y tế nếu có bất kỳ dấu hiệu nào của hành vi và ý định tự sát.
• Hội chứng serotonin có thể xảy ra khi điều trị với thuốc fenfluramine, đặc biệt khi dùng chung với các thuốc gây tăng serotonin khác (như SSRIs, SNRIs, thuốc chống trầm cảm 3 vòng hoặc nhóm triptans, MAOIs). Các triệu chứng hội chứng serotonin có thể bao gồm rối loạn tri giác (ví dụ: kích động, ảo giác, hôn mê), rối loạn hệ thần kinh thực vật (ví dụ, nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định, tăng thân nhiệt), bất thường dẫn truyền thần kinh cơ (ví dụ, tăng phản xạ, mất phối hợp động tác) và/hoặc các triệu chứng tiêu hóa (ví dụ: buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy).
• Sự gia tăng tần suất co giật có liên quan về mặt lâm sàng có thể xảy ra khi điều trị với fenfluramine, có thể cần điều chỉnh liều lượng của fenfluramine hoặc thuốc chống động kinh dùng đồng thời hoặc ngừng thuốc fenfluramine, nếu lợi ích thấp hơn nguy cơ.
• Fenfluramine có thể gây giãn đồng tử và làm tăng nhãn áp góc đóng. Ngừng điều trị ở những bệnh nhân bị giảm thị lực cấp tính. Cân nhắc ngưng thuốc nếu có biểu hiện đau mắt và không xác định được nguyên nhân khác.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dữ liệu còn hạn chế về việc sử dụng fenfluramine ở phụ nữ mang thai.
• Như một biện pháp phòng ngừa, tốt nhất là tránh sử dụng fenfluramine trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Dữ liệu dược động học hiện có ở động vật cho thấy có sự bài tiết fenfluramine và chất chuyển hóa trong sữa. Cần đưa ra quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị fenfluramine dựa trên cân nhắc lợi ích giữa việc nuôi con bằng sữa mẹ và lợi ích cho bà mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc Fenfluramine có ảnh hưởng trung bình đến khả năng lái xe và vận hành máy móc vì có thể gây buồn ngủ và mệt mỏi. Bệnh nhân nên được khuyến cáo không nên lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi họ đã có đủ kinh nghiệm để đánh giá xem thuốc có ảnh hưởng xấu đến khả năng của họ hay không.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Kích động, buồn ngủ, lú lẫn, đỏ bừng, run (hoặc rùng mình), sốt, đổ mồ hôi, đau bụng, tăng thông khí và giãn đồng tử không đáp ứng đã được báo cáo ở liều fenfluramine cao hơn nhiều so với liều sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng.

Cách xử lý khi quá liều Fenfluramine

Được biết, việc điều trị nhiễm độc fenfluramine nên bao gồm rửa dạ dày. Sinh hiệu cần được theo dõi chặt chẽ và điều trị hỗ trợ trong trường hợp co giật, loạn nhịp tim hoặc khó thở.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.