Thuốc Alimta 500mg Lilly để điều trị trường hợp u trung biểu mô màng phổi ác tính, ung thư phổi

Chỉ định

Thuốc Alimta 500mg Eli Lilly được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

U trung biểu mô màng phổi ác tính

Alimta kết hợp với cisplatin được chỉ định để điều trị các bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính không thể cắt bỏ chưa được dùng hóa trị liệu.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Alimta kết hợp với cisplatin là trị liệu bước một trong điều trị cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học.

Alimta được chỉ định để điều trị duy trì ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà bệnh không tiến triển ngay sau 4 chu kỳ hóa trị liệu đầu tay dựa trên platinum.

Alimta được chỉ định như một đơn trị liệu bước hai trong điều trị cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không phải loại chủ yếu là tế bảo hình vảy theo mô học.

Dược lực học

Nhóm dược trị liệu: các chất tương tự acid folic, mã ATC: L01BA04.

Alimta (pemetrexed) là một thuốc chống folat chống ung thư nhiều mục tiêu, có tác dụng nhờ phá vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed có tác dụng của một thuốc chống folat nhiều mục tiêu bằng cách ức chế thymidylat synthase (TS), dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase (GARFT), là những enzym phụ thuộc folat chủ chốt đối với sinh tổng hợp của thymidin và các purin nucleotid. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bảo bởi cả các hệ thống chất mang folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Một khi ở trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat được giữ trong tế bảo và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn. Sự đa glutamat hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ xảy ra trong các tế bào ung thư, và ở mức độ hạn chế hơn, trong các mô bình thường. Các chất chuyển hóa đa-glutamat hóa có sự tăng nửa đời trong tế bào dẫn đến sự kéo dài tác dụng của thuốc trong các tế bào ung thư.

Hiệu quả lâm sàng:

U trung biểu mô:

EMPHACIS, một nghiên cứu pha 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đơn so sánh Alimta kết hợp cisplatin với cisplatin đơn độc ở bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính chưa dùng hóa trị liệu, cho thấy bệnh nhân điều trị với Alimta và cisplatin có lợi thế sống sót trung bình có ý nghĩa lâm sàng 2,8 tháng so với bệnh nhân chỉ dùng cisplatin.

Trong nghiên cứu, bệnh nhân được bổ sung thêm acid folic và vitamin B12, liều thấp để làm giảm độc tính. Phân tích chính của nghiên cứu này được thực hiện trên quần thể tất cả bệnh nhận được chỉ định ngẫu nhiên vào một nhóm điều trị, dùng thuốc nghiên

cứu (ngẫu nhiên và điều trị). Phân tích phân nhóm được thực hiện trên bệnh nhân được dùng bổ sung acid folic và vitamin B12 trong toàn bộ nghiên cứu (được bổ sung đầy đủ).

Sự cải thiện có ý nghĩa thống kê các triệu chứng lâm sàng (đau và khó thở) liên quan đến u trung biểu mô màng phổi ác tính trong nhánh ALIMTA/cisplatin (212 bệnh nhãn) so với nhánh chỉ dùng cisplatin (218 bệnh nhân) đã được chứng minh khi dùng Thang chia độ triệu chứng ung thư phổi. Đã quan sát thấy sự khác nhau có ý nghĩa thống kê trong các xét nghiệm chức năng phổi. Đã đạt được sự phẫn tách giữa các nhánh điều trị dựa trên sự cải thiện về chức năng phổi trong nhánh ALIMTA/cisplatin và sự xấu đi của chức năng phổi ở nhánh đối chứng theo thời gian.

Các dữ liệu về bệnh nhân có u trung biểu mô mảng phổi ác tính được điều trị bằng Alimta đơn độc còn hạn chế. Alimta đơn độc, liều 500 mg/m2 được dùng cho 64 bệnh nhân có u trung biểu mô mảng phổi ác tính chưa dùng hóa trị liệu trước đó. Tỷ lệ đáp ứng tính chung là 14,1%.

Ung thư phổi không tế bảo nhỏ (NSCLC), trị liệu bước hai:

Một nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên so sánh Alimta với docetaxel ở bệnh nhân NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn đã từng điều trị hoá chất cho thấy thời gian sống sót trung bình là 8,3 tháng đối với bệnh nhân điều trị với Alimta (quần thể chủ đích điều trị n = 283) và 7,9 tháng đối với bệnh nhân điều trị với docetaxel (ITT n = 288). Hóa trị liệu trước đó không bao gồm Alimta. Một phân tích ảnh hưởng của NSCLC mô học tới hiệu quả điều trị tỉnh chung trên thời gian sống sót cho thấy Alimta vượt trội docetaxel trong các trường hợp không phải chủ yếu là tế bào vảy (n = 399, 9,3 so với 8,0 tháng, HR hiệu chỉnh = 0,78; 95%CI = 0,61 – 1,00, p = 0,047) và docetaxel vượt trội hơn trong carcinoma tế bảo vảy (n = 172, 6,2 so với 7,4 tháng. HR hiệu chỉnh = 1,56; 95%CI = 1,08 - 226, p = 0,018). Không nhận thấy có sự khác biệt lâm sàng về độ an toàn của Alimta trong từng phân nhóm theo mô học.

Các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế từ một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên có đối chứng độc lập cho thấy hiệu quả lâm sàng (thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống không bệnh) của pemetrexed tương tự nhau ở các bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng docetaxel (n = 41) và các bệnh nhân chưa được điều trị bằng docetaxel (n = 540).

Ung thư phổi không tế bào nhỏ, trị liệu bước một:

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở pha 3 so sánh Alimta phối hợp cisplatin với gemcitabin phối hợp cisplatin điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bảo nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn (Giai đoạn IIIb hoặc IV) cho thấy Alimta phối hợp với cisplatin (số lượng bệnh nhân chủ định điều trị ((ITT)n = 862) đạt được chỉ tiêu điều trị chính và có hiệu quả lâm sàng tương tự như gemcitabin phối hợp cisplatin (ITTn = 863) về thời gian sống thêm toàn bộ (tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh 0.94; 95%CI = 0,84 – 1,05). Tất cả các bệnh nhân tham gia trong nghiên cứu này có biểu hiện tình trạng ECOG 0 hoặc 1.

Phân tích hiệu quả chủ yếu được dựa trên quần thể ITT. Phân tích độ nhạy cảm của chỉ tiêu hiệu quả chủ yếu cũng được đánh giá trên quần thể đạt được đúng đề cương nghiên cứu (quần thể PQ). Phân tích hiệu quả trên quần thể PQ cho kết quả đồng nhất với khi phân tích quần thể ITT và cho thấy AC không thua kém GC.

Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) và tỉ lệ đáp ứng nói chung tương tự nhau giữa các nhánh điều trị: trung vị PFS là 4,8 tháng đối với Alimta phối hợp cisplatin và là 5,1 tháng đối với gemcitabin phối hợp cisplatin (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 1,04; 95% CI= 0,94 – 1,15), và tỉ lệ đáp ứng chung là 30,6% (95% CI = 27,3 – 33,9) với nhóm Alimta + cisplatin và là 28,2% (95% CI = 25,0 – 31,4) với nhóm gemcitabin + cisplatin. Dữ liệu PFS phấn nào đó được khẳng định bằng một đánh giá độc lập (400/1725 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu để đánh giá).

Phân tích sự ảnh hưởng của NSCLC mô học trên tỉ lệ sống thêm toàn bộ cho khi có sự khác biệt trên lâm sàng về tỉ lệ sống sót tuỳ thuộc mô học. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng được nhận thấy về độ an toàn của Alimta phối hợp cisplatin trong từng phân nhóm theo mô học.

Bệnh nhân điều trị bằng Alimta phối hợp cisplatin it phải truyền hơn (16,4% so với 28,9%, p < 0,001), truyền tế bảo hồng cầu (16,1% so với 27,3%, p < 0,001) và truyền tiểu cầu (1,8% so với 4,5%, p = 0,002). Bệnh nhân cũng ít phải dùng hơn erythropoietin/darbopoietin (10,4% so với 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% so với 6,1%, p= 0,004), chế phẩm sắt (4,3% so với 7,0%, p = 0,021).

Ung thư phổi không tế bào nhỏ, điều trị duy trì:

Một nghiên đa trung tâm, pha 3, ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng giả được so sánh hiệu quả và tác dụng của việc điều trị duy trì bằng Alimta kèm theo sự chân sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) (n=441) với điều trị giả được kèm BSC (n = 222) ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn (giai đoạn 4) hoặc tiến triển tại chỗ (giai đoạn 3) mà không tiến triển sau 4 chu kỳ của trị liệu bước một cặp đôi cisplatin hoặc carboplatin kết hợp với gemcitabin, paclitaxel, hoặc docetaxel. Không bao gồm trị liệu bước một cặp đối với Alimta. Tất cả bệnh nhân bao gồm trong nghiên cứu này có ECOG 0 hoặc 1.

Bệnh nhân được điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả và độ an toàn được đánh giá từ thời điểm ngẫu nhiên sau khi hoàn tất trị liệu bước một. Bệnh nhân được điều trị trung bình 5 chu kỳ của trị liệu duy trì với Alimta và 3,5 chu kỳ với giả dược. Tổng cộng 213 bệnh nhân (48,3%) hoàn tất ≥ 6 chu kỳ và tổng cộng 103 bệnh nhân (23,4%) hoàn tất ≥ 10 chu kỳ điều trị với Alimta.

Nghiên cứu đáp ứng điểm kết thúc cơ bản và cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS ở nhóm Alimta so với nhóm giả dược (n = 581, nhóm đánh giá độc lập; trung bình 4,0 tháng và 2,0 tháng tương ứng) (tỉ lệ rủi ro = 0,6, 95% CI = 0,49 – 0,73, p < 0,00001). Kết quả đánh giá từ những nhóm nghiên cứu độc lập đã khẳng định kết quả đánh giá của cuộc khảo sát về PFS. Tỉ lệ sống thêm trung bình với các đối tượng nói chung (n = 663) là 13,4% tháng với nhóm Alimta và 10,6 tháng với nhóm giả được, tỉ lệ rủi ro = 0,79 (95% CI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).

Phù hợp với các nghiên cứu Alimta khác, sự khác nhau về hiệu quả theo NSCLC mô học được quan sát thấy trong JMEN. Ở các bệnh nhân với NSCLC trừ mô tế bào hình vảy (n = 430, nhóm đánh giá độc lập) PFS trung bình là 4,4 tháng với nhóm Alimta và 1,8 tháng với nhóm giả dược, tỉ lệ rủi ro = 0,47 (95% CI = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). Tỉ lệ sống sót thêm trung bình ở các bệnh nhân NSCLC trừ mô tế bào hình vảy (n = 481) là 15,5% tháng với nhóm ALIMTA và 10,3 tháng với nhóm giả dược, tỉ lệ rủi ro = 0,70 (95% CI = 0,56 – 0,88, p = 0,002). Bao gồm pha khởi đầu tỉ lệ sống thêm trung bình với các bệnh nhân NSCLC trừ mô tế bào hình vảy là 18,6 tháng với nhóm Alimta và 13,6 tháng với nhóm giả dược, tỉ lệ rủi ro = 0,71 (95% CI = 0,56 – 0,88, p = 0,002).

Các kết quả PFS và OS ở các bệnh nhân với mô tế bào hình vảy không cho thấy lợi ích của Alimta so với giả được. Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về độ an toàn của Alimta trong các phân nhóm theo mô học.

PARAMOUNT

Một nghiên cứu Pha 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược(PARAMOUNT), so sánh hiệu quả và độ an toàn của việc điều trị duy trì liên tục bằng

Alimta cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) (n = 359) với giả được cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (n = 180) ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ (Giai đoạn IIIB) hoặc di căn (Giai đoạn IV) khác ngoài mô học tế bào vảy chủ yếu, là những người đã không tiến triển sau 4 chu kỳ điều trị kép bước một bằng Alimta phối hợp với cisplatin. Trong số 939 bệnh nhân được điều trị khởi đầu bằng Alimta cộng cisplatin, 539 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị duy trì bằng pemetrexed hoặc nhóm dùng giả dược. Trong số những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 44,9% có đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần và 51,9% có đáp ứng bệnh ổn định với việc điều trị khởi đầu bằng Alimta cộng cisplatin. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị duy trì cần phải có điểm số về tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG (Nhóm Hợp tác về Ung thư phương Đông) là 0 hoặc 1. Thời gian trung bình từ lúc bắt đầu trị liệu khởi đầu bằng Alimta cộng cisplatin đến khi bắt đầu điều trị duy trì là 2,96 tháng ở cả nhóm dùng pemetrexed và nhóm dùng giả dược. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đã được điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả và độ an toàn đã được đánh giá từ thời điểm chọn ngẫu nhiên sau khi hoàn thành trị liệu (khởi đầu) bước một. Các bệnh nhân nhận được trung bình 4 chu kỳ điều trị duy trì bằng Alimta và 4 chu kỳ bằng giả dược. Tổng cộng có 169 bệnh nhân (47,1%) đã hoàn thành ≥ 6 chu kỳ điều trị duy trì bằng Alimta, đại diện cho ít nhất tổng cộng 10 chu kỳ Alimta.

Nghiên cứu đã đạt được mục tiêu cơ bản và cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) ở nhóm Alimta nhiều hơn nhóm giả dược (n = 472, nhóm được xem xét độc lập; trung bình 3,9 tháng và 2,6 tháng, theo thứ tự tương ứng) (tỷ số nguy cơ = 0,64, khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,51 – 0,81, p = 0,0002). Đánh giá độc lập về chụp hình ảnh bệnh nhân đã xác nhận các kết quả đánh giá của nhà nghiên cứu về thời gian sống không tiến triển bệnh. Đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, như đã được đánh giá từ lúc bắt đầu điều trị khởi đầu bước một bằng Alimta cộng cisplatin, thời gian sống không tiến triển bệnh trung bình theo đánh giá của nhà nghiên cứu là 6,9 tháng đối với nhóm dùng Alimta và 5,6 tháng đối với nhóm dùng giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,59, khoảng tin cậy (C1) 95%= 0,47 – 0,74).

Sau khi trị liệu khởi đầu bằng Alimta cộng cisplatin (4 chu kỳ), việc điều trị bằng Alimta trội hơn có ý nghĩa thống kê so với gia được về thời gian sống thêm toàn bộ (OS) (trung bình 13,9 tháng so với 11,0 tháng, tỷ số nguy cơ = 0,78, khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,64 – 0,96, p = 0,0195). Tại thời điểm phân tích sống còn cuối cùng, 28,7% bệnh nhân còn sống hoặc mất theo dõi ở nhóm Alimta so với 21,7% ở nhóm giả dược. Hiệu quả điều trị tương đối của Alimta là nhất quản giữa các phân nhóm (bao gồm giai đoạn bệnh, đáp ứng với trị liệu khởi đầu, tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG, tình trạng hút thuốc lá, giới tính, mô học và tuổi) và giống như đã quan sát thấy trong phân tích thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) chưa điều chỉnh. Tỷ lệ sống thêm 1 năm và 2 năm đối với bệnh nhân đang dùng Alimta là 58% và 32% theo thứ tự tương ứng, so với 45% và 21% đối với bệnh nhân dùng giả dược. Từ lúc bắt đầu điều trị khởi đầu bước một bằng Alimta cộng cisplatin, thời gian sống còn trung bình của bệnh nhân là 16,9 tháng đối với nhóm Alimta và 14 tháng đối với nhóm giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,78, khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,64 – 0,96). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân nhận được điều trị sau nghiên cứu là 64,3% đối với nhóm ALIMTA và 71,7% đối với nhóm giả được.

Dược động học

Đặc tính dược động học của pemetrexed sau khi dùng đơn liều đã được đánh giá trên 426 bệnh nhân ung thư có u đặc khác nhau với các liều từ 0,2 đến 838 mg/m² được truyền trong thời gian 10 phút. Pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 9 lít/m². Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed liễn kết với protein huyết tương khoảng 81%. Sự liên kết không bị ảnh hưởng đáng kể bởi các mức độ suy thận khác nhau. Pemetrexed ít chuyển hóa ở gan. Pemetrexed được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, với 70% đến 90% của liều dùng được tái hiện ở dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu sau khi truyền. Hệ số thanh thải tổng cộng của pemetrexed là 91,8 ml/phút và nửa đời thải trừ khỏi huyết tương là 3,5 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thưởng (độ thanh thải creatinin là 90 ml/phút). Sự dao động về độ thanh thải giữa các bệnh nhân ở mức độ vừa, là 19,3%. Mức độ phơi nhiễm hệ thống (AUC) của pemetrexed và nồng độ tối đa trong huyết tương tăng tỷ lệ với liều. Dược động học của pemetrexed không thay đổi trong nhiều chu kỳ điều trị.

Các đặc tính được động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng bởi cisplatin dùng đồng thời. Bổ sung acid folic đường uống và vitamin B12 tiêm bắp không ảnh hưởng tới dược động học của pemetrexed.