Pemetrexed: Thuốc điều trị ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Pemetrexed (Pemetrexed Dinatri Hemipentahydrat)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, chất đồng đẳng của Acid Folic

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền: 100 mg, 500 mg

Pemetrexed được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

U trung biểu mô màng phổi ác tính: điều trị kết hợp với cisplatin đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc chưa từng hóa trị liệu.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ:

Pemetrexed kết hợp với cisplatin, được chỉ định như liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không thuộc loại ung thư biểu mô tế bào vảy.

Pemetrexed được chỉ định đơn trị liệu để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không thuộc loại ung thư biểu mô tế bào vảy, ở những bệnh nhân không đáp ứng ngay khi hóa trị với platin.

Pemetrexed được sử dụng đơn trị liệu như liệu pháp thay thế để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không thuộc loại ung thư biểu mô tế bào vảy.

Ngoài ra còn dùng để điều trị: ung thư bàng quang đã di căn, ung thư cổ tử cung hoặc tái phát ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, u ác tính ở tuyến ức đã di căn.

Pemetrexed là thuốc kháng folate chống ung thư đa đích, hoạt động theo cơ chế ngăn chặn quá trình chuyển hóa phụ thuộc folate, cần thiết cho sự nhân lên của tế bào.

Pemetrexed ức chế enzym thymidylate synthase (TS), Dihydrofolate reductase (DHFR), và Glycinamide ribonucleotide formyl transferase (GARFT), là các enzym quan trọng, phụ thuộc folate trong quá trình sinh tổng hợp nucleotide thymidine và purine.

Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào thông qua chất mang khủ folate và hệ thống vận chuyển folate gắn protein màng tế bào.

Khi vào trong tế bào, pemetrexed bị chuyển đổi nhanh thành dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Dạng này được giữ lại trong tế bào, ngoài ra nó còn là chất ức chế mạnh hơn TS và GARFT.

Các chất chuyển hóa polyglutamate có thời gian bán thải trong tế bào cao hơn, dẫn đến kéo dài thời gian tác dụng của thuốc ở các tế bào ác tính.

Hấp thu

Tổng lượng thuốc hấp thu trong cơ thể (AUC) và nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) sẽ tăng tương ứng với liều.

Dược động học của Pemetrexed không thay đổi qua nhiều chu kỳ điều trị.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 9 lít/m².

Pemetrexed liên kết với protein tới 81%.

Chuyển hóa

Pemetrexed ít bị chuyển hóa ở gan.

Thải trừ

Pemetrexed bị thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi qua thận.

Thời gian bán hủy là 3,5 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Dùng đồng thời các thuốc độc với thận (ví dụ như Aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platin, Cyclosporin) hoặc các chất bài tiết qua ống thận (Probenecid, Penicillin) cũng như NSAID có thể dẫn đến giảm thải trừ Pemetrexed, làm tăng sự xuất hiện của các phản ứng có hại.

Theo dõi INR do khả năng tương tác giữa thuốc chống đông máu đường uống và hóa trị liệu chống ung thư.

Vaccin sốt vàng da có nguy cơ gây tử vong nếu dùng cùng lúc. Sử dụng đồng thời Pemetrexed với vaccin sống giảm độc lực có thể gây các phản ứng có hại theo đường toàn thân.

Tương kỵ thuốc

Pemetrexed tương kỵ vật lý với các dung dịch chứa canxi (thuốc tiêm Ringer Lactat và Ringer).

Pemetrexed chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc
• Phụ nữ đang cho con bú
• Sử dụng đồng thời với vaccin bệnh sốt vàng

Pemetrexed chỉ được sử dụng khi có sự giám sát y khoa của một bác sĩ có trình độ trong việc sử dụng hóa trị liệu chống ung thư.

Người lớn

Pemetrexed kết hợp với Cisplatin:

Liều khuyến cáo của Pemetrexed là 500 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể (BSA), truyền tĩnh mạch trong 10 phút vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ điều trị 21 ngày.

Liều khuyến cáo của Cisplatin là 75 mg/m² BSA truyền trong 2 giờ sau khi truyền Pemetrexed khoảng 30 phút vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 21 ngày.
Bệnh nhân phải được điều trị với thuốc chống nôn đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi sử dụng Cisplatin.

Pemetrexed đơn trị liệu:

Ngay sau khi hóa trị, liều khuyến cáo của Pemetrexed là 500 mg/m² BSA truyền tĩnh mạch trong vòng 10 phút vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ điều trị 21 ngày.

Phác đồ hỗ trợ:

Để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng trên da, một corticosteroid nên được sử dụng vào một ngày trước, trong, và ngay sau ngày truyền Pemetrexed. Nên uống corticosteroid với liều tương đương 4 mg dexamethasone 2 lần/ngày.

Để giảm độc tính, bệnh nhân đang điều trị bằng Pemetrexed cần được bổ sung vitamin. Bệnh nhân phải uống Acid Folic hoặc hỗn hợp vitamin chứa acid folic (350 đến 1000 μg) hàng ngày. Ít nhất 5 liều Acid Folic phải được uống trong 7 ngày trước liều đầu tiên của Pemetrexed, tiếp tục trong suốt quá trình điều trị và 21 ngày sau khi dùng liều Pemetrexed cuối cùng.

Bệnh nhân cũng phải được tiêm bắp bổ sung thêm vitamin B12 (1000 μg) vào tuần trước khi sử dụng liều Pemetrexed đầu tiên và mỗi 3 chu kỳ tiếp theo. Các liều vitamin B12 tiếp theo có thể được tiêm vào cùng ngày với Pemetrexed.

Điều chỉnh liều: Điều chỉnh khi bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo, nên dựa trên kết quả xét nghiệm kiểm tra công thức máu (số lượng bạch cầu đa nhân trung tính (ANC), số lượng tiểu cầu thấp nhất) hoặc độc tính tối đa không liên quan đến huyết học từ chu kỳ điều trị trước đó. Việc điều trị có thể trì hoãn để bệnh nhân có đủ thời gian hồi phục.

Sau khi phục hồi, bệnh nhân nên được chỉ định đơn trị Pemetrexed hoặc phối hợp với Cisplatin:

Nếu độc tính không liên quan đến huyết học ≥ Độ 3 (không bao gồm độc tính thần kinh). Pemetrexed nên được tạm dừng đến khi giảm mức độc tính thấp hơn hoặc tương đương với giá trị trước khi điều trị của bệnh nhân.

Trong trường hợp nhiễm độc thần kinh:

Ngừng điều trị Pemetrexed nếu bệnh nhân gặp phải bất cứ độc tính liên quan hoặc không liên quan tới huyết học có mức độ độc bậc 3 hoặc 4 mặc dù đã sau 2 lần giảm liều hoặc ngay lập tức nếu xuất hiện độc tính thần kinh bậc 3 hoặc 4.

Ung thư bàng quang đã di căn: Liều 500 mg/m² BSA vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ điều trị 21 ngày.

Ung thư cổ tử cung hoặc tái phát: Liều 500 mg/m² BSA hoặc 900 mg/m2 BSA vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ điều trị 21 ngày.

Ung thư buồng trứng: Liều 500 mg/m² BSA vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ điều trị 21 ngày.

U ác tính ở tuyến ức đã di căn: Liều 500 mg/m² BSA vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ điều trị 6 ngày.

Thường gặp

Giảm bạch cầu, bạch cầu trung tính, hemoglobin, creatinin máu tăng.

Quá mẫn cảm, ban da, mất nước, rối loạn vị giác, chóng mặt, khô mắt, phù nề, viêm kết mạc, viêm miệng, chán ăn, nôn mửa, tiêu chảy, buồn nôn, rụng tóc.

Ít gặp

Tai biến mạch máu não, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, xuất huyết nội sọ, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch vành, rối loạn nhịp tim trên thất, thiếu máu cục bộ ngoại vi.

Thuyên tắc phổi, viêm phổi kẽ.

Xuất huyết trực tràng, thủng ruột, viêm thực quản.

Hiếm gặp

Viêm gan, thiếu máu do tan máu tự miễn, ban đỏ, sốc phản vệ.

Không xác định tần suất

Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, bệnh chàm Prurigo.

Đái tháo nhạt, hoại tử ống thận.

Lưu ý chung

Bệnh nhân điều trị với Pemetrexed nên được theo dõi trước mỗi liều, bằng các xét nghiệm công thức máu toàn phần, bao gồm xét nghiệm số lượng các loại bạch cầu và số lượng tiểu cầu. Trước mỗi lần hóa trị, các xét nghiệm sinh hóa máu cũng nên được tiến hành để đánh giá chức năng gan và thận.

Pemetrexed có thể ức chế chức năng tủy xương, biểu hiện như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu.

Bệnh nhân nên được theo dõi sự suy tủy trong khi điều trị và nên ngừng Pemetrexed khi số lượng bạch cầu trung tính (ANC) tăng lớn hơn 1500 tế bào/mm³ và số lượng tiểu cầu cũng nhiều hơn 100.000 tế bào/mm³.

Dự phòng bằng điều trị với Dexamethason (hoặc với corticoid có tác dụng tương đương Dexamethason) có thể làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng trên da.

Bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79 ml/phút) nên tránh sử dụng các thuốc chống viêm không steroid trong 2 ngày (5 ngày đối với thuốc tác dụng kéo dài) trước khi truyền Pemetrexed kể cả xuyên suốt và 2 ngày sau chu kỳ điều trị với Pemetrexed.

Tình trạng suy giảm miễn dịch thường xuất hiện ở bệnh nhân ung thư. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng đồng thời Pemetrexed với các vắc xin sống để làm giảm độc lực.
Đặc biệt chú ý đến các bệnh nhân viêm phổi do xạ trị và thận trọng khi phối hợp với các thuốc nhạy cảm với phóng xạ khác.

Chú ý thao tác thu hồi Pemetrexed theo hướng dẫn.

Giống như các thuốc chống ung thư có khả năng gây độc khác, cần cẩn thận khi vận chuyển và chuẩn bị dung dịch Pemetrexed, nên sử dụng găng tay.

Nếu dung dịch Pemetrexed tiếp xúc với da, phải rửa ngay lập tức và hoàn toàn với nước hoặc xà phòng.

Nếu dung dịch Pemetrexed tiếp xúc với niêm mạc, rửa kỹ với nước.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nghi ngờ thuốc có khả năng gây ra quái thai nghiêm trọng. Do đó, không nên dùng Pemetrexed trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết, sau khi đã cân nhắc kỹ lưỡng giữa tác động có lợi lên người mẹ và nguy cơ xảy ra đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng Pemetrexed.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Pemetrexed có thể gây ra mệt mỏi, bệnh nhân cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu có triệu chứng xuất hiện

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, viêm niêm mạc, viêm đa dây thần kinh cảm giác và phát ban, nhiễm trùng kèm theo sốt, tiêu chảy.

Suy tủy có thể xảy ra.

Cách xử lý khi quá liều Pemetrexed

Không có thuốc giải độc, chủ yếu theo dõi công thức máu và điều trị hỗ trợ khi cần thiết.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch.

Không uống gấp đôi liều đã quy định.