Thuốc Glivec 100mg Novartis điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn (6 vỉ x 10 viên)

Tóm tắt về độ an toàn

Đặc tính chung về an toàn của Glivec trong sử dụng lâm sàng trên người đã được mô tả rõ qua hơn 12 năm kinh nghiệm sử dụng Glivec. Trong quá trình phát triển lâm sàng, phần lớn bệnh nhân trải qua các phản ứng phụ tại một số thời điểm. Các phản ứng phụ của thuốc thường gặp nhất (>10%) được báo cáo là: giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu, đau đầu, rối loạn tiêu hóa, phù, tăng cân, buồn nôn, nôn, chuột rút, đau cơ xương, tiêu chảy, phát ban, mệt mỏi, và đau bụng. Các phản ứng từ nhẹ đến trung bình, và chỉ có 2 đến 5% bệnh nhân phải ngừng điều trị vĩnh viễn do các phản ứng liên quan đến thuốc.

Độ an toàn của Glivec ở bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh bạch cầu Ph+ là tương tự nhau.

Sự khác nhau về đặc tính an toàn giữa bệnh bạch cầu Ph+ và khối u đặc là tỉ lệ ức chế tủy xương cao hơn và mức độ nghiêm trọng hơn trong bệnh bạch cầu Ph+, và xuất huyết đường tiêu hóa và xuất huyết trong các khối u ở bệnh nhân GIST và hầu như chắc chắn là do các yếu tố liên quan đến bệnh. Ức chế tủy xương, các phản ứng phụ ở đường tiêu hóa, phù và phát ban thường gặp ở hai nhóm bệnh nhân này. Các tình trạng bệnh lý của đường tiêu hóa khác, như là tắc nghẽn đường tiêu hóa, thủng và loét, dường như xuất hiện chuyên biệt theo chỉ định. Các phản ứng phụ nổi bật khác đã được quan sát thấy sau khi dùng Glivec, và có thể có quan hệ nhân quả, bao gồm nhiễm độc gan, suy thận cấp, giảm phosphate huyết, phản ứng bất lợi nghiêm trọng về đường hô hấp, hội chứng ly giải khối u và chậm tăng trưởng ở trẻ em.

Có thể cần phải điều chỉnh liều lượng, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của phản ứng. Rất ít trường hợp phải ngừng thuốc do các phản ứng phụ của thuốc.

Các phản ứng bất lợi được liệt kê theo tiêu đề về tần suất, đầu tiên là hay gặp nhất, sử dụng quy ước sau đây: Rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100, <1/10), ít gặp (≥1/1000, <1/100), hiếm gặp (≥1/10.000, <1/1000), rất hiếm gặp (<1/10.000) kể cả các báo cáo riêng lẻ. Các phản ứng bất lợi và tần suất của chúng được báo cáo dựa trên các nghiên cứu đăng ký cho CML và GIST.

Các phản ứng bất lợi trong nghiên cứu lâm sàng cho CML và GIST

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng:

• Ít gặp: Bệnh zona (herpes zoster), herpes simplex, viêm mũi họng, viêm phổi, viêm xoang, viêm mô tế bào. nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, cúm, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm dạ dày ruột, nhiễm khuẩn huyết.
• Hiếm gặp: Nhiễm nấm.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết:

• Rất thường gặp: Giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
• Thường gặp: Giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu trung tính có sốt.
• Ít gặp: Tăng tiểu cầu, giảm tế bào lympho, suy tủy xương, tăng bạch cầu ái toan, hạch lớn.
• Hiếm gặp: Thiếu máu tán huyết.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

• Thường gặp: Chán ăn.
• Ít gặp: Giảm kali huyết, tăng cảm giác thèm ăn, giảm phosphat huyết, giảm cảm giác thèm ăn, mất nước, bệnh gút, tăng acid uric huyết, tăng canxi huyết, tăng đường huyết, giảm natri huyết.
• Hiếm gặp: Tăng kali huyết, giảm magnesi huyết.

Rối loạn tâm thần:

• Thường gặp: Mất ngủ.
• Ít gặp: Trầm cảm, giảm dục năng, lo âu.
• Hiếm gặp: Lú lẫn.

Rối loạn hệ thần kinh:

• Rất thường gặp: Nhức đầu².
• Thường gặp:Chóng mặt, dị cảm, rối loạn vị giác, giảm cảm giác.
• Ít gặp: Đau nửa đầu, mất ngủ, ngất, bệnh thần kinh ngoại biên, giảm trí nhớ, đau dây thần kinh tọa, hội chứng chân không yên, run, xuất huyết não.
• Hiếm gặp: Tăng áp lực nội sọ, co giật, viêm dây thần kinh thị giác.

Rối loạn mắt:

• Thường gặp:Phù mi mắt, tăng tiết nước mắt, xuất huyết kết mạc, viêm kết mạc, khô mắt, nhìn mờ.
• Ít gặp: Kích ứng mắt, đau mắt, phù hốc mắt, xuất huyết củng mạc, xuất huyết võng mạc, viêm bờ mi, phù hoàng điểm.
• Hiếm gặp: Đục thủy tinh thể, glaucoma, phù gai thị.

Rối loạn tai và mê đạo:

• Ít gặp: Chóng mặt, ù tai, điếc.

Rối loạn tim:

• Ít gặp: Đánh trống ngực, tim đập nhanh, suy tim, xung huyết³, phù phổi.
• Hiếm gặp: Loạn nhịp, rung tâm nhĩ, ngừng tim, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, tràn dịch màng ngoài tim.

Rối loạn mạch:

• Thường gặp: Đỏ bừng mặt, xuất huyết
• Ít gặp: Tăng huyết áp, khối tụ máu, tụ máu dưới màng cứng, lạnh chi, hạ huyết áp, hiện tượng Raynaud.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

• Thường gặp: Khó thở, chảy máu cam, ho.
• Ít gặp: Tràn dịch màng phổi5, đau họng thanh quản, viêm họng.
• Hiếm gặp: Đau kiểu viêm màng phổi, xơ phổi, tăng áp động mạch phổi, xuất huyết phổi.

Rối loạn tiêu hóa:

• Rất thường gặp: Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, khó tiêu, đau bụng⁶.
• Thường gặp: Đầy hơi, chướng bụng, trào ngược dạ dày thực quản, táo bón, khô miệng, viêm dạ dày.
• Ít gặp: Viêm miệng, loét miệng, xuất huyết tiêu hóa7, ợ hơi, tiêu phân đen, viêm thực quản, cổ trướng, loét dạ dày, nôn ra máu, viêm môi, khó nuốt, viêm tụy.
• Hiếm gặp: Viêm kết tràng, tắc ruột, bệnh viêm ruột.

Rối loạn gan mật:

• Thường gặp: Tăng men gan
• Ít gặp: Tăng bilirubin máu, viêm gan, vàng da.
• Hiếm gặp: Suy gan9, hoại tử gan⁹.

Rối loạn da và mô dưới da:

• Rất thường gặp: Phù quanh hốc mắt, viêm daleczema/ban.
• Thường gặp: Ngứa, phù mặt, khô da, ban đỏ, rụng tóc, đổ mồ hôi về đêm, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng.
• Ít gặp: Ban mụn mủ, thâm tím, tăng tiết mồ hôi, nổi mề đay, bầm máu, dễ bị bầm máu, ít lông, giảm sắc tố da, viêm da tróc vảy, gãy móng, viêm nang lông, đốm xuất huyết, vảy nến, ban xuất huyết, tăng sắc tố da, ban bóng nước.
• Hiếm gặp: Bệnh da cấp có nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính có sốt (hội chứng Sweet), móng bạc màu, phù thần kinh mạch, ban mụn nước, hồng ban đa dạng, viêm mạch quá mẫn (leukocytoclastic vasculitis), hội chứng Stevens-Johnson, phát ban dạng mủ toàn thân cấp (AGEP).

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

• Rất thường gặp: Co thắt cơ và co cứng cơ, đau cơ xương bao gồm đau cơ, đau khớp, đau xương⁸.
• Thường gặp: Sưng khớp.
• Ít gặp: Cứng khớp và cơ.
• Hiếm gặp: Yếu cơ, viêm khớp.

Rối loạn thận và tiết niệu:

• Ít gặp: Đau thận, tiểu máu, suy thận cắp, tăng số lần tiểu tiện.

Rối loạn hệ sinh sản và vú:

• Ít gặp: Chứng vú to ở đàn ông, rối loạn cương dương, rong kinh, kinh nguyệt không đều, rối loạn chức năng sinh dục, đau núm vú, vú to ra, phù bìu.

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc:

• Rất thường gặp: Ứ dịch và phù, mệt mỏi.
• Thường gặp: Suy nhược, sốt, phù toàn thân, ớn lạnh, rét run
• Ít gặp: Đau ngực, khó chịu

Khám nghiệm:

• Rất thường gặp: Tăng cân.
• Thường gặp: Giảm cân.
• Ít gặp: Tăng creatinin huyết, tăng creatinin phosphokinase huyết, tăng lactat dehydrogenase huyết, tăng phoshatase kiềm huyết.
• Hiếm gặp: Tăng amylase huyết.

Chú thích:

¹ Viêm phổi được báo cáo thường nhất ở những bệnh nhân CML chuyển dạng và ở những bệnh nhân GIST.
² Đau đầu thường gặp nhất ở những bệnh nhân GIST.
³ Tính theo bệnh nhân năm, các biến cố về tim bao gồm cả suy tim xung huyết thường thấy ở những bệnh nhân CML chuyển dạng nhiều hơn ở những bệnh nhân CML mạn tính.
⁴ Đỏ bừng mặt gặp chủ yếu ở những bệnh nhân GIST và chảy máu (khối tụ máu, xuất huyết) gặp chủ yếu ở những bệnh nhân GIST và bệnh nhân CML chuyển dạng (CML-AP và CML-BC)
⁵ Tràn dịch màng phổi được báo cáo thường gặp ở những bệnh nhân GIST và những bệnh nhân CML chuyển dạng (CML-AP và CML-BC) hơn là ở những bệnh nhân CML mạn tính.
^6/7 Đau bụng và xuất huyết tiêu hóa được thấy thường gặp nhất ở những bệnh nhân GIST.
⁸ Đau cơ xương và các biến cố liên quan được thấy thường gặp ở những bệnh nhân CML nhiều hơn ở những bệnh nhân GIST.
⁹ Một số trường hợp tử vong do suy gan và hoại tử gan đã được báo cáo.

Các dạng phản ứng phụ của thuốc sau đây được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi và từ các nghiên cứu lâm sàng thêm với Glivec. Các phản ứng phụ này bao gồm các báo cáo tự phát cũng như các phản ứng phụ nghiêm trọng của thuốc từ các nghiên cứu lâm sàng nhỏ hơn hoặc các nghiên cứu đang tiến hành và các chương trình tiếp cận mở rộng. Do các phản ứng của thuốc này được báo cáo từ một quần thể với dân số không rõ, nên không thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của chúng hay thiết lập quan hệ nhân quả với việc sử dụng Glivec.

Các phản ứng bất lợi từ các báo cáo hậu mãi

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng:

• Không rõ: Tái hoạt hóa viêm gan B.

Rối loạn hệ thần kinh:

• Ít gặp: Phù não.

Rối loạn mắt:

• Hiếm gặp:Xuất huyết dịch kính (pha lê thể).

Rối loạn tim:

• Hiếm gặp: Viêm màng ngoài tim, chèn ép tim.

Rối loạn mạch:

• Ít gặp: Huyết khối/thuyên tắc mạch.
• Hiếm gặp: Sốc phản vệ.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

• Ít gặp: Suy hô hấp cấp¹, viêm phổi mô kẽ.

Rối loạn tiêu hóa:

• Ít gặp: Tắc ruột, xuất huyết khối u/hoại tử khối u, thủng đường tiêu hóa2.
• Hiếm gặp: Viêm túi thừa, giãn mạch máu hang vi (GAVE).

Rối loạn da và mô dưới da:

• Ít gặp: Hội chứng đỏ da loạn cảm bàn tay và chân.
• Hiếm gặp: Dày sừng dạng liken, liken phẳng.
• Rất hiếm gặp: Hoại tử biểu bì nhiễm độc.
• Không rõ: Hội chứng DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symtoms) là hội chứng dị ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

• Hiếm gặp: Hoại tử vô mạch/hoại tử xương hông, globin cơ hiệu kịch phát/bệnh về cơ.
• Không rõ: Chậm tăng trưởng ở trẻ em

Rối loạn về sinh sản:

• Rất hiếm gặp: Nang hoàng thể xuất huyết/ nang buồng trứng xuất huyết

U lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm các nang và polyp):

• Hiếm gặp: Hội chứng ly giải khối u.

¹ Các trường hợp tử vong được báo cáo ở những bệnh nhân tiến triển, nhiễm trùng nặng, giảm bạch cầu trung tính nặng và những bệnh phối hợp nghiêm trọng khác.

² Một số trường hợp tử vong do thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo.

Mô tả các phản ứng phụ chọn lọc của thuốc

Ức chế tủy xương

Ức chế tủy xương rất phổ biến ở bệnh nhân ung thư điều trị bằng Glivec. Ức chế tủy xương, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, và thiếu máu là những bất thường độ 3 và 4 về xét nghiệm thường gặp nhất đã được báo cáo. Nhìn chung, sự ức chế tủy xương ở bệnh nhân bị CML dùng Glivec thường hồi phục và ở hầu hết bệnh nhân không gây gián đoạn liều lượng hoặc giảm liều. Một số ít bệnh nhân cần ngừng thuốc. Các phản ứng khác như giảm toàn bộ huyết cầu, giảm lympho bào và ức chế tủy xương cũng đã được báo cáo.

Giảm tế bào máu có thể xuất hiện nhiều nhất ở liều cao nhất và xuất hiện phụ thuộc vào giai đoạn của bệnh CML, giảm bạch cầu trung cầu trung tính và giảm tiểu cầu độ 3 hoặc 4 ở mức cao hơn gấp 4 đến 6 lần trong cơn nguyên bào và giai đoạn tăng tốc (44% đối với giảm bạch cầu trung tính và 63% đối với giảm tiểu cầu) khi so với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán (16,7% giảm bạch cầu trung tính và 8,9% giảm tiểu cầu). Những biến cố này thường có thể xử trí bằng cách giảm liều hoặc ngừng điều trị, nhưng hiếm khi cần ngừng điều trị bằng Glivec. Tỉ lệ độc tính huyết học ở những bệnh nhân có khối u đặc (ví dụ như GIST) thấp hơn các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính, khoảng 10% giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4 và 1% giảm tiểu cầu độ 3 hoặc 4.

Xuất huyết

Xuất huyết hệ thần kinh trung ương và xuất huyết tiêu hóa không hiếm gặp ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn tính có chức năng tủy đã bị tổn thương từ lúc ban đầu. Xuất huyết là một dấu hiệu dễ nhận biết của biến chứng của bệnh trong nhóm đối tượng bị bệnh bạch cầu cấp tính, có thể là kết quả của giảm tiểu cầu, hoặc ít gặp hơn là rối loạn chức năng tiểu cầu. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân bị xuất huyết hệ thần kinh trung ương và xuất huyết tiêu hóa trong quá trình điều trị bằng imatinib có giảm tiểu cầu.

Biểu hiện phổ biến nhất của chảy máu có ý nghĩa lâm sàng là xuất huyết tiêu hóa, thường xảy ra nhất ở các bệnh nhân bị bạch cầu tủy mạn tiến triển và ở các bệnh nhân GIST di căn, trong đó chảy máu có thể xảy ra như là một phần của bệnh chính do chảy máu khối u vì xuất huyết khối u/hoại tử khối u. Đã quan sát thấy tần suất xuất huyết tiêu hóa thường thấp nhất trong bối cảnh điều trị bước một CML và điều trị bổ trợ GIST. Cũng hiếm có báo cáo hậu mãi về giãn mạch máu hang vị (GAVE) khi điều trị bằng Glivec.

Phù và ứ dịch

Phù là một độc tính phổ biến của imatinib xuất hiện trên hơn 50% bệnh nhân của tất cả các chỉ định. Phù có liên quan đến liều và có mối tương quan giữa sự xuất hiện của phù và nồng độ thuốc trong huyết tương. Biểu hiện thường gặp nhất là phù quanh mắt và ít gặp hơn là phù chi dưới. Thường không cần phải điều trị đặc hiệu. Các biến cố ứ dịch khác ít gặp hơn, nhưng do ở vị trí giải phẫu nên có thể nghiêm trọng. Biến cố ứ dịch thường gặp nhất là tràn dịch màng phổi, thường gặp nhất ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn tiến triển và GIST di căn. Tần suất bị suy tim thường thấp ở các bệnh nhân bị phù và ứ dịch. Tần suất này cao hơn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn tiến triển so với các nhóm khác. Điều này được giải thích do tình trạng sức khỏe ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn tiến triển kém hơn. Cũng nhận thấy xu hướng tương tự về suy thận ở các bệnh nhân bị phù và ứ dịch.

Trong một nghiên cứu lâm sàng, tần suất của các biến cố gợi ý có suy tim xung huyết là 1,5% ở nhóm imatinib so với 1,1% của nhóm dùng IFN-alpha ở bệnh nhân bị bạch cầu tủy mạn mới chẩn đoán. Tần suất cao hơn đáng kể ở các bệnh nhân bị bạch cầu tủy mạn chuyển dạng (giai đoạn tăng tốc hoặc cơn nguyên bào), tuổi cao hơn, hoặc với mức hemoglobin lúc ban đầu nhỏ hơn 8g/dL. Suy tim xung huyết và rối loạn chức năng thất trái được tiếp tục theo dõi trong các báo cáo cập nhật tính an toàn định kỳ (PSUR: periodic safety update report). Trong tất cả các chỉ định, nhận thấy bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn có tần suất suy tim xung huyết cao hơn so với bệnh nhân GIST, có thể chỉ ra sự khác nhau của một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh. Ngoài ra, một phân tích tính an toàn đặc biệt được công bố gần đây về các biến cố tim trong nghiên cứu EORTC trên 942 bệnh nhân bị GIST không thể cắt bỏ được hoặc GIST di căn đã kết luận rằng imatinib không dẫn đến suy tâm thất trái ở bệnh nhân GIST với tỉ lệ quan sát được khoảng 0,2% trong khi nó có thể lên tới 2% đối tượng đã bị bệnh tim.

Ban da và các phản ứng bất lợi về da nghiêm trọng

Đã có báo cáo về hồng ban toàn thân, dát sần, phát ban ngứa có thể biến mất dù vẫn tiếp tục điều trị. Một số bệnh nhân có thể ngứa mà không kèm theo ban, và đôi khi là một phần da bị tróc. Một số bệnh nhân xuất hiện lại ban da khi dùng thuốc trở lại, nhưng không phải ở tất cả các bệnh nhân. Những ban da này thường có đáp ứng với thuốc kháng histamin và thuốc steroid tại chỗ. Đôi khi cần sử dụng steroid toàn thân.

Đã quan sát thấy ban da ở 1/3 bệnh nhân được điều trị bằng imatinib cho tất cả các chỉ định. Thường xảy ra ngứa và thường gặp nhất là sang thương hồng ban, dát sần hoặc tróc da trên cánh tay, thân hoặc mặt hay biểu hiện trên toàn thân. Sinh thiết da cho thấy một phản ứng với độc tính thuốc với thâm nhiễm tế bào hỗn hợp. Mặc dù hầu hết các phát ban là nhẹ và tự giới hạn, những trường hợp nặng hiếm gặp như hoại tử biểu bì nhiễm độc Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng hoặc DRESS có thể cần phải gián đoạn hoặc ngừng điều trị. Không ngạc nhiên khi các phản ứng da được quan sát với một tỷ lệ cao hơn so với giả dược trong thử nghiệm điều trị bổ trợ GIST.

Nhiễm độc gan

Nhiễm độc gan, đôi khi nghiêm trọng có thể xảy ra đã quan sát thấy tiền lâm sàng và lâm sàng. Các bất thường chức năng gan thường bao gồm tăng nhẹ transaminase, mặc dù một số ít bệnh nhân tăng mức bilirubin. Đợt tấn công thường trong vòng hai tháng điều trị đầu tiên, nhưng cũng có xảy ra muộn sau 6 đến 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Nồng độ trở về mức bình thường sau khi ngừng điều trị 1 đến 4 tuần.

Giảm phosphat huyết

Phosphat huyết thanh thấp và giảm phosphat huyết (lên đến độ 3 hoặc 4) đã được quan sát thấy tương đối phổ biến ở tất cả các chỉ định, tuy nhiên không chứng minh được nguồn gốc và ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này. Imatinib đã có biểu hiện ức chế sự biệt hóa bạch cầu đơn nhân thành hủy cốt bào. Sự suy giảm này đi kèm giảm khả năng tiêu hủy xương ở các tế bào này. Đã quan sát thấy sự giảm phụ thuộc liều của RANK-L trong các hủy cốt bào với sự có mặt của imatinib. Sự ức chế luôn được duy trì của hoạt động của các hủy cốt bào có thể dẫn tới đáp ứng điều hòa ngược, kết quả là tăng nồng độ của PTH. Sự liên quan lâm sàng của những phát hiện tiền lâm sàng chưa rõ ràng và sự kết hợp với các phản ứng bất lợi trên xương như gãy xương chưa được chứng minh.

Trong các chương trình phát triển lâm sàng, phosphat huyết thanh không được đo thường qui trong tất cả các nghiên cứu. Mặc dù bước đầu đã có giả thuyết rằng giảm phosphat huyết có thể phụ thuộc liều, nhưng kết quả 24 tháng phân tích được từ nghiên cứu pha III TOPS được thiết kế để khảo sát sự phụ thuộc liều của các kết cục về an toàn trên bệnh nhân CML mới được chẩn đoán đã cho thấy rằng phosphat huyết thanh giảm độ 3 hoặc 4 là 19,1% so với 15,5% và calci huyết thanh giảm độ 3 hoặc 4 là 5,1% so với 0,9% lần lượt ở bệnh nhân dùng 400 mg và 800 mg.

Tắc, thủng hoặc loét đường tiêu hóa

Loét đường tiêu hóa, có thể được coi là đại diện cho các trường hợp kích ứng tại chỗ quá mức do dùng imatinib, đã được quan sát thấy trên một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân ở tất cả các chỉ định. Xuất huyết khối u/hoại tử khối u, tắc và thủng đường tiêu hóa được xem như bệnh liên quan và xảy ra duy nhất hoặc thường xuyên hơn ở các bệnh nhân GIST. Trong trường hợp GIST di căn, hoại tử khối u có thể xảy ra như là phản ứng của khối u, hiếm khi dẫn đến thủng. Tắc đường tiêu hóa/liệt ruột xảy ra phổ biến nhất ở các bệnh nhân GIST, khi đó nguyên nhân có thể là do khối u GIST di căn gây tắc nghẽn và trong trường hợp điều trị hỗ trợ do dính ruột từ phẫu thuật đường tiêu hóa trước kia.

Hội chứng ly giải khối u

Có thể có mối quan hệ nhân quả giữa hội chứng ly giải khối u và điều trị bằng Glivec, mặc dù một số trường hợp bị gây nhiễu bởi các thuốc dùng đồng thời và các nguy cơ không phụ thuộc khác.

Chậm tăng trưởng ở trẻ em

Glivec có vẻ ảnh hưởng đến tầm vóc của trẻ, đặc biệt ở trẻ em trước tuổi dậy thì. Không thể loại trừ mối quan hệ nhân quả giữa việc chậm tăng trưởng ở trẻ và điều trị bằng Glivec, mặc dù thông tin chỉ giới hạn ở một số trường hợp chậm tăng trưởng trên bệnh nhân CML (xem phần Cảnh báo).

Phản ứng phụ của thuốc về đường hô hấp nặng

Phản ứng nặng về đường hô hấp, đôi khi gây tử vong, đã được quan sát với điều trị bằng Glivec, bao gồm suy hô hấp cấp tính, tăng huyết áp động mạch phổi, bệnh phổi kẽ và xơ phổi. Các bệnh lý tim hoặc phổi có sẵn có thể liên quan đến các biến cố hô hấp nặng đã được báo cáo trong nhiều trường hợp trên.

Các bất thường về xét nghiệm

Huyết học

Giảm tế bào máu do CML, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu là một dấu hiệu luôn gặp trong tất cả các nghiên cứu, với tần suất cao hơn ở những liều cao ≥ 750mg (nghiên cứu giai đoạn I). Tuy nhiên, sự xuất hiện giảm tế bào máu cũng phụ thuộc rõ vào giai đoạn của bệnh. Ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn mới được chẩn đoán, giảm tế bào máu ít gặp hơn so với các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn khác. Tần suất giảm bạch cầu trung tính ở độ 3 hoặc 4 (ANC < 1,0×109/L) và giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 50×109/L) ở mức cao hơn gấp 4-6 lần trong cơn nguyên bào và giai đoạn tăng tốc (59-64% đối với giảm bạch cầu trung tính và 44-63% đối với giảm tiểu cầu) khi so với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán (16,7% giảm bạch cầu trung tính và 8,9% giảm tiểu cầu). Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mãn tính mới được chẩn đoán, đã quan sát thấy giảm bạch cầu trung tính độ 4 (ANC < 0,5×109/L) trong số 3,6% bệnh nhân và giảm tiểu cầu độ 4 (số lượng tiểu cầu < 10×109/L) < 1% bệnh nhân. Thời gian trung vị của các giai đoạn giảm bạch cầu trung tính thường trong khoảng từ 2 đến 3 tuần và giảm tiểu cầu thường trong khoảng 3 đến 4 tuần. Những trường hợp này thường có thể xử trí bằng cách giảm liều hoặc gián đoạn điều trị bằng Glivec, nhưng trong những trường hợp hiếm gặp có thể dẫn đến ngừng điều trị hoàn toàn. Ở bệnh nhi bị bệnh bạch cầu tủy mạn, độc tính thường gặp nhất là giảm tế bào máu độ 3 hoặc 4 bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Những phản ứng này thường xảy ra trong vài tháng đầu điều trị.

Ở bệnh nhân bị GIST ác tính không thể cắt bỏ hoặc đã di căn (nghiên cứu B2222), thiếu máu độ 3 đã được báo cáo ở 5,4% bệnh nhân và thiếu máu độ 4 ở 0,7% bệnh nhân và có thể liên quan với chảy máu dạ dày ruột hoặc chảy máu bên trong khối u ít nhất ở một số trong những bệnh nhân này. Đã gặp giảm bạch cầu trung tính độ 3 ở 7,5% và độ 4 ở 2,7% bệnh nhân, và giảm tiểu cầu độ 3 ở 0,7% bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào giảm tiểu cầu ở độ 4. Giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính chủ yếu xảy ra trong 6 tuần đầu điều trị, sau đó các trị số giữ tương đối ổn định.

Sinh hóa

Đã ghi nhận tăng nghiêm trọng các transaminase (< 5%) hoặc bilirubin (< 1%) ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) và thường được xử trí bằng cách giảm liều hoặc ngừng thuốc (thời gian trung vị của giai đoạn này khoảng 1 tuần). Ngừng điều trị hoàn toàn do các xét nghiệm gan bất thường là dưới 1% bệnh nhân CML. Ở bệnh nhân bị u mô đệm dạ dày ruột (GIST) (nghiên cứu B2222), đã quan sát thấy tăng SGPT (glutamic pyruvic transferase huyết thanh) độ 3 hoặc độ 4 là 6,8% và tăng SGOT (glutamic oxaloacetic transferase huyết thanh) độ 3 hoặc độ 4 là 4,8%. Tăng bilirubin dưới 3%. Đã có các trường hợp viêm gan hủy tế bào, viêm gan ứ mật và suy gan, trong đó một số trường hợp kết cục là tử vong.

Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.