Imatinib: Thuốc điều trị ung thư, ức chế tyrosin kinase

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Imatinib

Loại thuốc

Thuốc điều trị ung thư, thuốc ức chế tyrosin kinase

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 100 mg, 400 mg

Dung dịch uống: 80 mg/ml

Điều trị bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy ở người lớn hoặc trẻ em: điều trị bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy ở người lớn hoặc trẻ em, giai đoạn mạn ở bệnh nhân có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+).

Ngoài ra có thể chỉ định imatinib như là trị liệu bước 2 cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy ở người lớn có quá nhiều tế bào non, giai đoạn cấp, hoặc giai đoạn mạn tính sau thất bại với trị liệu interferon alfa. Đối với trẻ em, imatinib được sử dụng như trị liệu bước 2 trong trường hợp tái phát sau khi ghép tế bào gốc, hoặc thất bại với trị liệu interferon-alfa.

Điều trị bệnh bạch cầu cấp tính thể lympho: Những trường hợp bệnh bạch cầu cấp dòng lympho có yếu tố Ph+ tái phát hoặc khó điều trị.

Điều trị u tổ chức liên kết dạ dày - ruột: Imatinib được dùng điều trị các khối u ác tính tổ chức liên kết của dạ dày ruột ở những bệnh nhân sau phẫu thuật nhưng thuộc nhóm nguy cơ cao, bệnh nhân không thể phẫu thuật hoặc những bệnh nhân đã có di căn mà có c-Kit dương tính.

Các chỉ định khác:

Imatinib được dùng trong các bệnh lý:

Hội chứng loạn sản tủy không có đột biến hoặc không rõ tình trạng đột biến, bệnh tăng sinh tủy kết hợp với đảo chỗ gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu, bệnh lý tăng tế bào mast xâm lấn toàn thân, hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin, hoặc bệnh bạch cầu ưa eosin mạn tính, u lồi sarcom da tế bào sợi không thể phẫu thuật, tái phát và/hoặc di căn.

Imatinib là chất ức chế BCR-ABL tyrosin kinase, là thuốc chống ung thư.

Imatinib ức chế tăng sinh tế bào và gây chết tế bào theo chương trình của những tế bào có BCR-ABL dương tính cũng như tế bào bạch cầu mới ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính.

Hấp thu

Hấp thu tốt sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 98%.

Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 2-4 giờ.

Phân bố

Liên kết protein huyết tương khoảng 95% (chủ yếu là albumin và α 1- acid glycoprotein).

Chuyển hóa

Imanitib được chuyển hóa bởi cytochrom P450, chủ yếu chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4, ngoài ra còn chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Chất chuyển hóa chính của imatinib do vai trò của CYP3A4 là dẫn chất N-demethyl piperazin, chiếm

khoảng 15% tổng lượng thuốc trong huyết tương

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của imatinib là 18 giờ và của chất chuyển hóa chính là 40 giờ.

Trong vòng 7 ngày kể từ khi uống, khoảng 81% liều uống imatinib được thải trừ, trong đó 68% được bài tiết qua phân và 13% được bài tiết qua nước tiểu

Tương tác với các thuốc khác

Tránh sử dụng imatinib với bất kỳ thuốc nào sau đây: Alfuzosin, BCG, clozapin, conivaptan, crizotinib, dronnedaron, eplerenon, everolimus, fluticason, halofantrin, lapatinib, nisoldipin, lovastatin, lurasidon, natalizumab, nilotinib, pimecrolimus, pimozid, ranolazin, rivaroxaban, romidepsin, salmeterol, silodosin, simvastatin, tacrolimus, tamsulosin, thioridazin, ticagrelor, tolvaptan, toremifen, vắc xin sống.

Tương tác dược lực học: Imatinib ức chế CYP2C9, CYP3A4 gây ra tương tác dược lực học và dược động học với warfarin, làm tăng tác dụng chống đông của warfarin, do đó, nếu bệnh nhân cần điều trị thuốc chống đông nên chọn heparin.

Tương tác dược động học:

• Các thuốc có ảnh hưởng với enzyme microsom gan như các thuốc ức chế CYP3A4 (clarithromycin, erythromycin, itraconazol, ketoconazol) có thể làm tăng nồng độ imatinib huyết thanh do tương tác dược động học.
• Các thuốc cảm ứng CYP3A4 (carbamazepin, dexamethason, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St. John’s wort) có thể làm giảm nồng độ imatinib huyết thanh. Acetaminophen có thể tăng nồng độ/tác dụng khi dùng phối hợp với imatinib.

Imatinib có thể làm tăng tác dụng của:

• Acetaminophen, alfuzosin, almotriptan, alosetron, aripiprazol, bortezomib, brentuximab, vedotin, brinzolamid, budesonide (xịt mũi, toàn thân, uống, hít), ciclesonid, clozapin, colchicin, conivaptan, corticosteroid (hít đường miệng).
• Imatinib có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của BCG, glycosid tim, test da Coccidioidin, codein, fludarabin, prasudrel, sipuleucel-T, ticagrelor, tramadol, thuốc đối kháng vitamin K, vắc xin (sống/bất hoạt).
• Các thuốc sau có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của imatinib: Cyproteron, deferasirox, echinaceae, peginterferon alfa-2b, dẫn chất rifamycin, tocilizumab.

Tương tác với thực phẩm 

Không uống rượu khi dùng imatinib, thức ăn có thể làm giảm kích ứng đường tiêu hóa, tránh dùng nước ép bưởi vì có thể làm tăng nồng độ imatinib. Không dùng thảo dược St John wort vì có thể làm tăng chuyển hóa và giảm nồng độ imatinib trong huyết tương.

Dị ứng với imatinib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Người lớn

Liều thông thường 400 - 800 mg/ngày. Uống 1 lần/ngày nếu liều 400 - 600 mg/ngày, chia làm 2 lần với liều 800 mg/ngày.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ giai đoạn mạn 400 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 600 mg/ngày nếu đáp ứng với điều trị kém sau 3 tháng điều trị, giai đoạn cấp hoặc quá nhiều tế bào non trong máu 600 mg/ngày và có thể tăng liều lên đến 800 mg/ngày nếu đáp ứng điều trị kém.

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Ph+ tái phát hoặc điều trị thất bại với trị liệu khác: 600 mg/ngày.

U tổ chức liên kết dạ dày - ruột: Điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ khối u: 400 mg/ngày; trường hợp bệnh nhân không thể phẫu thuật hoặc di căn ác tính: 400 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 800 mg/ngày.

Bệnh lý tăng tế bào mast xâm lấn toàn thân: Liều ban đầu 100 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 400 mg/ngày.

Trường hợp imatinib sử dụng như thuốc bước 2 điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính: 400 - 600 mg imatinib/ngày

Trẻ em 

Trẻ em > 2 tuổi: Có thể uống 1 lần hoặc chia 2 lần/ngày.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ (giai đoạn mạn, thể tái phát hoặc dai dẳng) 260 mg/m2/ngày.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ (giai đoạn mạn, thể mới chẩn đoán) 340 mg/m2/ngày, tối đa 600 mg/ngày.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân suy thận:

• Suy thận nhẹ (Clcr 40 - 59 ml/phút) liều tối đa 600 mg/ngày.
• Suy thận vừa (Clcr 20 - 39 ml/phút) liều tối đa 400 mg/ngày.
• Suy thận nặng (Clcr < 20 ml/phút) cần thận trọng, liều có thể dung nạp: 100 mg/ngày.

Bệnh nhân suy gan:

• Suy gan nhẹ và vừa: Không cần điều chỉnh liều.
• Suy gan nặng: Giảm liều 25%.

Bệnh nhân có tổn thương gan nhiễm độc trong quá trình điều trị:

Ngừng điều trị (nếu bilirubin > 3 lần giới hạn trên hoặc transaminase > 5 lần giới hạn trên), khi bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên và transaminase < 2,5 lần giới hạn trên thì có thể dùng lại imatinib với liều như sau:

• Trẻ em > 2 tuổi: Liều hiện tại 260 mg/m2/ngày, giảm xuống 200 mg/m2/ngày, liều hiện tại 340 mg/m2/ngày, giảm xuống 260 mg/m2/ngày.
• Người lớn: Liều hiện tại 400 mg/ngày, giảm xuống 300 mg/ngày; liều hiện tại 600 mg/ngày, giảm xuống 400 mg/ngày, liều hiện tại 800 mg/ngày, giảm xuống 600 mg/ngày.

Thường gặp 

Phù/giữ nước bao gồm phù ngoại biên, cổ chướng, tràn dịch màng phổi, phù phổi, phù mặt.

Mệt mỏi, sốt, đau đầu, chóng mặt, trầm cảm, bồn chồn, mất ngủ, gai rét.

Nổi mẩn, phát ban, rụng lông tóc.

Giảm kali huyết.

Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, chán ăn, tăng cân, khó tiêu, táo bón.

Chảy máu, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết nội sọ, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu.

Tăng ALT hoặc AST.

Chuột rút, đau khớp, yếu cơ, đau cơ xương. 

Nhìn mờ, chảy máu kết mạc, viêm kết mạc, khô mắt, phù mí mắt.

Tăng creatinin huyết tương.

Viêm mũi họng, ho, khó thở, nhiễm trùng đường hô hấp trên, đau vùng hầu họng, , viêm phổi, viêm xoang.

Ra mồ hôi về đêm, nhiễm trùng không có giảm bạch cầu.

Ít gặp 

Viêm da giảm bạch cầu trung tính cấp tính, tăng amylase, sốc phản vệ, đau ngực, phù mạch, thiếu máu tan máu, rối loạn nhịp tim, cổ trướng, nhịp nhanh nhĩ, suy tim nặng, sốc tim, tăng calci, tăng kali, tăng acid uric máu; giảm natri, magnesi, phosphat máu, hội chứng

Stevens - Johnson, hồng ban cố định nhiễm sắc, hội chứng hoại tử da nhiễm độc, mày đay, hội chứng Raynaud, suy thận, suy hô hấp, hoại tử khối u, chảy máu khối u, nhiễm trùng tiết niệu, tăng áp lực nội sọ, phù não

Hiếm gặp

Hội chứng ly giải khối u.

Thiếu máu tan máu, bệnh vi mạch huyết khối

Lưu ý chung

Ở trẻ em: Cho đến nay chưa có thông tin về tính an toàn và hiệu lực của imatinib ở trẻ em dưới 2 tuổi. Nôn và buồn nôn, đau cơ là các ADR thường gặp nhất ở những trẻ em đã dùng imatinib.

Do imatinib chuyển hóa qua gan, những bệnh nhân suy gan nếu điều trị bằng imatinib phải được theo dõi cẩn thận các chỉ số chức năng gan (transaminase, bilirubin, phosphatase kiềm).

Những bệnh nhân cao tuổi hoặc có tiền sử bệnh tim thường có nguy cơ suy tim tiến triển nặng hoặc rối loạn chức năng thất trái trong thời gian điều trị imatinib, do đó phải đánh giá, theo dõi cẩn thận và điều trị bất kỳ trường hợp nào có biểu hiện suy tim.

Bệnh nhân điều trị imatinib có thể biểu hiện độc tính giảm từng dòng hoặc các dòng tế bào máu, do đó cần theo dõi xét nghiệm về số lượng tế bào máu hàng tuần trong tháng điều trị đầu tiên và tháng thứ 2, xét nghiệm định kỳ 2 - 3 tháng 1 lần trong những tháng tiếp theo.

Các trường hợp suy giáp đã được báo cáo ở những bệnh nhân cắt tuyến giáp được thay thế levothyroxine trong khi điều trị bằng imatinib. Mức độ hormone kích thích tuyến giáp (TSH) nên được theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân này.

Các trường hợp giữ nước nghiêm trọng (tràn dịch màng phổi, phù nề, phù phổi, báng bụng, phù bề mặt) đã được báo cáo ở khoảng 2,5% bệnh nhân CML mới được chẩn đoán khi dùng imatinib. Vì vậy, rất khuyến cáo bệnh nhân được cân đo thường xuyên. Cần tìm hiểu kỹ tình trạng tăng cân nhanh không mong muốn và nếu cần thiết phải thực hiện các biện pháp chăm sóc hỗ trợ và điều trị thích hợp

Lưu ý với phụ nữ có thai

Cho đến nay chưa có nghiên cứu phù hợp nào về độc tính với thai nhi trên người. Trên thực nghiệm ở động vật cho thấy thuốc độc với thai, gây quái thai hoặc thai chết lưu, nên tránh sử dụng ở phụ nữ mang thai. Trong trường hợp phải sử dụng ở phụ nữ mang thai cần phải báo trước về nguy cơ độc tính với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Thực nghiệm trên chuột cho thấy imatinib và các chất chuyển hóa phân bố vào trong sữa. Dừng cho trẻ bú trong thời kỳ người mẹ điều trị bằng imatinib do nguy cơ độc với trẻ bú mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân nên được thông báo rằng họ có thể gặp các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, mờ mắt hoặc buồn ngủ trong khi điều trị với imatinib. Do đó, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều Imatinib và xử trí

Quá liều và độc tính

1200 đến 1600 mg (thời gian thay đổi từ 1 đến 10 ngày): Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phát ban, ban đỏ, phù nề, sưng tấy, mệt mỏi, co thắt cơ, giảm tiểu cầu, , đau bụng, nhức đầu, giảm cảm giác thèm ăn.

1800 đến 3200 mg (cao tới 3200 mg mỗi ngày trong 6 ngày): Suy nhược, đau cơ, tăng creatine phosphokinase, tăng bilirubin, rối loạn tiêu hóa.

6400 mg (liều duy nhất): Một trường hợp được báo cáo trong y văn về một bệnh nhân buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng mặt, giảm số lượng bạch cầu trung tính, tăng transaminase.

8 đến 10 g (liều duy nhất): Nôn và rối loạn tiêu hóa.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi và điều trị triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. 

Không dùng gấp đôi liều đã quy định.