Thuốc Hepbest 25mg điều trị nhiễm virus viêm gan B mạn tính (30 viên)

Chỉ định

Thuốc Hepbest 25 được chỉ định dùng trong trường hợp sau:

• Tenofovir alafenamide 25 mg được chỉ định điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên có cân nặng ít nhất 35 kg).

Dược lực học

Nhóm điều trị: Thuốc kháng virus dùng toàn thân, chất ức chế nucleoside và ức chế sao chép ngược nucleotide.

Mã ATC: J05AF13.

Cơ chế tác dụng

Tenofovir alafenamide là tiền chất phosphonamidate của tenofovir (tương tự 2’-deoxyadenosine monophosphate). Tenofovir alafenamide xâm nhập tế bào gan nguyên phát do sự khuếch tán thụ động và sự hấp thu ở gan bởi kênh vận chuyển OATP1B1 và OATP1B3. Tenofovir alafenamide chủ yếu được thủy phân tạo thành tenofovir bằng carboxylesterase 1 ở tế bào gan nguyên phát. Tenofovir nội bào sau đó được phosphoryl hoá thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate ức sự nhân lên của HBV thông qua việc kết hợp vào DNA virus bằng cách sao chép ngược ngược HBV, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA.

Tenofovir có hoạt tính cụ thể đối với viêm gan virus B và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2). Tenofovir diphosphate là một chất ức chế yếu của DNA polymerases động vật có vú nó bao gồm DNA polymerase y ty thể và không có bằng chứng của độc tính ty thể in vitro dựa trên một số xét nghiệm bao gồm phân tích DNA ty thể.

Hoạt động kháng virus

Hoạt động kháng virus của tenofovir alafenamide được đánh giá trong tế bào HepG2 chống lại một bảng phân lập chủng virus HBV đại diện cho các kiểu gen A-H. Giá trị EC₅₀ (nồng độ hiệu quả 50%) của tenofovir alafenamide nằm trong khoảng từ 34,7 đến 134,4 nM, với trung bình tổng thể EC₅₀ là 86,6 nM. CC₅₀ (nồng độ gây độc tế bào 50%) trong tế bào HepG2 là > 44400 nM.

Đề kháng

Trong một tập hợp các phân tích của bệnh nhân đang sử dụng tenofovir alafenamide, phân tích trình tự được thực hiện trên cơ sở kết hợp và điều trị phân lập HBV cho bệnh nhân hoặc có kinh nghiệm đột phá virus học (2 lần tiếp xúc liên tiếp với HBV DNA ≥ 69 IU/mL sau khi đã < 69 DNA từ điểm thấp nhất) hoặc bệnh nhân HBV DNA≥69 IU/mL ở Tuần 96 hoặc lúc ngừng sớm hoặc sau Tuần 24. Trong các phân tích tại Tuần 48 (N = 20) và Tuần 96 (N=72), không có sự thay thế amino acid liên quan đến kháng thuốc đối với viên tenofovir alafenamide đã được xác định trong các chủng phân lập này (phân tích kiểu gen và kiểu hình).

Kháng chéo

Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamide đã được đánh giá chống lại một bảng phân lập có chiếm đột biến ức chế sao chép ngược nucleos(t)ide trong tế bào HepG2. Các phân lập HBV thể hiện sự thay thế rtV173L, rtL180M, và rtM204V/I liên quan đến khả năng đề kháng với lamivudine vẫn còn nhạy cảm với tenofovir alafenamide (< 2 lần thay đổi trong EC₅₀). Các phân lập HBV thể hiện sự thay thế rtL180M, rtM204V kết hợp rtT184G, rtS202G, hoặc rtM250V liên quan đến khả năng ề kháng với entecavir vẫn còn nhạy cảm với tenofovir alafenamide.

Các phân lập HBV thể hiện các thay thế duy nhất của rtA181T, rtA181V, hoặc tN236T liên quan đến khả năng đề kháng với adefovir vẫn còn nhạy cảm với tenofovir alafenamide; tuy nhiên, phân lập HBV thể hiện rtA181V kết hợp với rtN236T có giảm tính nhạy cảm với tenofovir alafenamide (3,7 lần thay đổi EC₅₀). Liên quan lâm sàng của những thay thế này thì không được biết.

Dữ liệu lâm sàng

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Trẻ em

Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã trì hoãn nghĩa vụ nộp kết quả nghiên cứu với viên nén tenofovir alafenamide trong một hoặc nhiều tập hợp con của trẻ em trong điều trị viêm gan B mãn tính.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống tenofovir alafenamide dưới điều kiện nhịn ăn ở bệnh nhân người lớn bị viêm gan B mạn tính, nồng độ đỉnh trong huyết tương của tenofovir alafenamide được quan sát xấp xỉ 0,48 giờ sau liều. Dựa trên phân tích dược động học dân số Pha 3 trong các đối tượng trạng thái ổn định trung bình AUC_0-24 cho tenofovir alafenamide (N = 698) và tenofovir (N = 856) là 0,22 µg*hr/mL và 0,32 µg*hr/mL, tương ứng. Trạng thái ổn định C_max cho tenofovir alafenamide và tenofovir là 0,18 and 0,02 µg*hr/mL, tương ứng. Liên quan đến điều kiện nhịn ăn, sử dụng đơn liều của tenofovir alafenamide với bữa ăn có chất béo cao dẫn đến tăng 65% trong tiếp xúc tenofovir alafenamide.

Phân bố

Liên kết của tenofovir alafenamide với protein huyết tương trong các mẫu thu thập được trong quá trình thử nghiệm lâm sàng là xấp xỉ 80%. Sự liên kết của tenofovir với protein huyết tương là ít hơn 0,7% và độc lập với nồng độ trong khoảng 0,01 - 25 µg/mL.

Chuyển hóa

Chuyển hóa là một con đường thải trừ chính của tenofovir alafenamide trong cơ thể người, chiếm > 80% của liều đường uống. Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng tenofovir alafenamide được chuyển hóa thành tenofovir (chuyển hóa chính) bởi carboxylesterase-1 trong tế bào gan; và bởi cathepsin A trong PBMCs và đại thực bào. In vivo, tenofovir alafenamide bị thủy phân trong tế bào để tạo thành tenofovir (chuyển hóa chính), nó được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa hoạt tính, tenofovir diphosphate.

In vitro, tenofovir alafenamide không bị chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, hoặc CYP2D6. Tenofovir alafenamide bị chuyển hóa tối thiểu bởi CYP3A4.

Thải trừ

Sự bài tiết ở thận của tenofovir alafenamide còn nguyên vẹn là con đường nhỏ với < 1% của liều được thải trừ bằng nước tiểu. Tenofovir alafenamide được thải trừ chính sau khi chuyển hóa thành tenofovir. Tenofovir alafenamide và tenofovir có thời gian thải trung bình trong huyết tương là 0,51 và 32,37 giờ, tương ứng. Tenofovir được thận thải ra khỏi cơ thể qua thận bằng cả lọc cầu thận và hoạt động bài tiết ống thận.

Tuyến tính/không tuyến tính

Nồng độ tenofovir alafenamide tỷ lệ với liều trong khoảng liều từ 8 đến 125 mg.

Dược động học trong dân số đặc biệt

Tuổi, giới tính và chủng tộc

Không có sự khác nhau có liên quan đến lâm sàng trong dược động học theo tuổi hoặc chủng tộc đã được xác định. Sự khác biệt trong dược động học theo giới tính không được coi là có liên quan lâm sàng.

Suy gan

Ở bệnh nhân suy gan nặng, tổng nồng độ của tenofovir alafenamide và tenofovir trong huyết tương là thấp hơn những người có chức năng gan bình thường. Khi được liên kết chính xác với protein, nồng độ trong huyết tương của tenofovir alafenamide dạng tự do ở bệnh nhân suy gan nặng và chức năng gan bình thường là tương tự nhau.

Suy thận

Không có sự khác nhau liên quan đến lâm sàng trong dược động học của tenofovir alafenamide hoặc tenofovir được quan sát giữa đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân suy thận nặng (CrCl được ước tính > 15 nhưng < 30 mL/min) trong các nghiên cứu của tenofovir alafenamide.

Trẻ em

Dược động học của tenofovir alafenamide và tenofovir được đánh giá trong nhiễm HIV-1, thanh thiếu niên chưa từng được điều trị những người đã sử dụng tenofovir alafenamide (10 mg) với elvitegravir, cobicistat và emtricitabine dưới dạng viên phối hợp liều cố định (E/C/F/TAF; Genvoya). Không có sự khác nhau liên quan đến lâm sàng trong dược động học của tenofovir alafenamide và tenofovir được quan sát giữa thanh thiếu niên và người lớn nhiễm HIV-1.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Các nghiên cứu tiền lâm sàng ở chuột cống và chó tiết lộ xương và thận là cơ quan đích đầu tiên của độc tính. Độc tính ở xương được quan sát khi giảm BMD ở chuột cống và chó khi tiếp xúc với tenofovir ít nhất 4 lần cao hơn được dự kiến sau khi sử dụng tenofovir alafenamide. Sự xâm nhập tối thiểu của tế bào biểu mô có mặt trong mắt chó ở mức phơi nhiễm tenofovir alafenamide và tenofovir xấp xỉ 4 và 17 lần, tương ứng, cao hơn được dự kiến sau khi dùng tenofovir alafenamide.

Tenofovir alafenamide không gây đột biến hoặc bất thường nhiễm sắc thể trong các xét nghiệm gen độc hại.

Bởi vì có sự tiếp xúc tenofovir thấp hơn ở chuột cống và chuột nhắt sau khi sử dụng tenofovir alafenamide được so sánh với tenofovir disoproxil fumarate, các nghiên cứu gây ung thư và các nghiên cứu sau sinh chỉ được đánh giá với tenofovir disoproxil fumarate. Không có mối nguy hiểm đặc biệt nào ở người được tiết lộ trong các nghiên cứu thông thường về tiềm năng gây ung thư với tenofovir disoproxil (như fumarate) và sinh sản và phát triển với tenofovir disoproxil (như fumarate) hoặc tenofovir alafenamide. Các nghiên cứu độc tính sinh sản ở chuột cống và thỏ cho thấy không có ảnh hưởng lên giao phối, sinh sản, mang thai và các thông số bào thai.

Tuy nhiên, tenofovir disoproxil fumarate làm giảm chỉ số khả năng sống và trọng lượng của các con trong một nghiên cứu độc tính sau sinh ở liều độc khi mang thai. Nghiên cứu gây ung thư đường uống dài hạn ở chuột nhắt cho thấy rằng tỷ lệ thấp của khối u tá tràng, được xem là có liên quan đến nồng độ cao tại chỗ ở đường tiêu hóa ở liều cao 600 mg/kg/ngày. Cơ chế của hình thành khối u ở chuột nhắt và tiềm năng liên quan đến người là không chắc chắn.